Анлотиниб в комбинации с PD1 с гемцитабином плюс (+) цисплатином при нерезектабельном или метастатическом раке желчевыводящих путей

Критерии включения:

1. Пациенты, которые являются добровольными и подписывают документ об информированном согласии.
2. Возраст от 18 до 70 лет (в том числе от 18 до 70), без гендерных предпочтений.
3. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель
4. Состояние работоспособности ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы.
5. У женщин детородного возраста тест на беременность должен быть отрицательным в течение 28 дней до постановки на учет, а эффективная контрацепция в период лечения должна быть принята в течение 60 дней после приема последней дозы. В этом исследовании женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины с: 1) отсутствием в анамнезе гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; 2) естественная менопауза < непрерывных 24 месяцев (аменорея после лечения рака не препятствует фертильности) (т.е. наличие менструации в любое время в течение предшествующих непрерывных 24 месяцев); супруги мужчин детородного возраста также должны соблюдать вышеуказанные требования в отношении контрацепции.

6. Адекватная функция органов.

   Анализ крови (без переливания крови, без использования Г-КСФ и без лекарств для коррекции в течение 14 дней до скрининга):

   1. количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л
   2. тромбоциты ≥ 75×109/л

   3. гемоглобин ≥ 90 г/л

      Биохимический тест (без переливания альбумина в течение 14 дней до скрининга):

   4. креатинин сыворотки ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина > 50 мл/мин;
   5. общий билирубин ≤ 1,5×ВГН (общий билирубин ≤ 3×ВГН у больных с синдромом Жильбера);
   6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5×ВГН; у пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ ≤ 5×ВГН;
   7. МНО ≤ 2,3 или протромбиновое время (ПВ), превышающее нормальный контрольный диапазон ≤ 6 секунд;

   8. белок мочи < 2+ (если белок мочи ≥ 2+, можно рассмотреть возможность количественного определения белка в моче за 24 часа, а если количество белка в моче за 24 часа < 1,0 г, пациента можно включить).

      Сердечная функция:

   9. NYHA < степени 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. У пациентов с активной инфекцией ВГВ: ДНК ВГВ должна быть < 500 МЕ/мл (при измерении копий/мл ДНК ВГВ должна
8. Пациенты должны иметь адекватное состояние питания, то есть ИМТ ≥ 18 кг/м2, вес ≥ 40 кг и уровень альбумина ≥ 3,0 г/дл.
9. Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз местной распространенной или метастатической холангиокарциномы (включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному и карциному желчного пузыря), которая является неизлечимой и нерезектабельной.
10. Наличие по крайней мере одного участка измеримого поражения (RECIST, версия 1.1). Целевое поражение опухолевой прогрессии в пределах предыдущего поля облучения или локально обработанной области можно было бы считать измеримым.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих условий, будут исключены из исследования:

1. Пациенты, ранее получавшие системное лечение распространенной нерезектабельной или метастатической холангиокарциномы, будут исключены. Неоадъювантная или адъювантная терапия приемлема, если лечение завершено не менее чем за 6 месяцев до рандомизации и не наблюдается прогрессирования.
2. Пациенты, страдающие другими активными злокачественными новообразованиями в течение 5 лет или сосуществующими с холангиокарциномой, за исключением адекватно леченных локализованных новообразований, включая, помимо прочего: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы in situ, рак шейки матки in situ и в местный рак молочной железы.
3. Пациенты, которые готовятся или ранее перенесли трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга.
4. Пациенты с симптоматическим асцитом средней или тяжелой степени, требующие парацентеза и дренирования (за исключением пациентов, у которых визуализация показывает легкий асцит, но не имеет клинических симптомов); или пациенты с неконтролируемым или умеренным и тяжелым плевральным или перикардиальным выпотом.
5. Пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев или тенденцией к желудочно-кишечным кровотечениям, например, варикозно расширенные вен пищевода с риском кровотечения, активная пептическая язва, постоянно положительный результат анализа на скрытую кровь в кале рассматривается; если повторное обследование все еще положительное, следует рассмотреть вопрос о проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС); если ЭГДС указывает на наличие варикозно расширенных вен пищевода с риском кровотечения, то пациент будет исключен).
6. Пациенты с наследственной или приобретенной тенденцией к кровотечениям (например, с нарушением свертывания крови) или тромбофилией, например, пациенты с гемофилией; или пациенты, которые в настоящее время получают или недавно получали (в течение предшествующих 10 дней) полные дозы антикоагулянтов или тромболитиков перорально или в виде инъекций в терапевтических целях (допустимо профилактическое использование низких доз аспирина или низкомолекулярного гепарина).
7. Пациенты, которые получают или недавно получали (в течение предшествующих 10 дней) аспирин (>325 мг/сут (максимальная антитромбоцитарная доза)) или дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель и цилостазол.
8. Пациенты с тромбозом или эмболией в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев, включая цереброваскулярные события (транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг и церебральный инфаркт) и эмболию легочной артерии.
9. Пациенты с неконтролируемым заболеванием сердца или соответствующими симптомами, например, (1) сердечная недостаточность с NYHA> 2 (Приложение 5) или UCG с ФВ ЛЖ 450 мс (мужчины); QTc > 470 мс (женщины) (QTc рассчитывается по закону Фридериции; если QTc ненормальный, его можно непрерывно измерять 3 раза с интервалом в 2 минуты, взяв среднее значение).
10. Пациенты с артериальной гипертензией, не контролируемой лекарственными препаратами или лечением (САД ≥140 мм рт.ст. или ДАД ≥90 мм рт.ст.) (на основе ≥2 измерений и среднего значения); или пациентов с гипертонической чрезвычайной ситуацией или гипертонической энцефалопатией в анамнезе.
11. Пациенты с тяжелыми сосудистыми заболеваниями (например, аневризмой аорты, требующей хирургического вмешательства, или недавно перенесенным тромбозом периферических артерий) в течение предшествующих 6 мес.
12. Пациенты с тяжелыми, незаживающими или открытыми ранами, активными язвами или невылеченными переломами.
13. Пациенты, перенесшие серьезную операцию (кроме диагноза) в течение предшествующих 4 недель или которым предстоит серьезная операция в течение испытательного периода.
14. Пациенты, которые не могут глотать таблетки, или с синдромом мальабсорбции, или любым состоянием, которое может повлиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте.
15. Пациенты с аэроперитонеумом, который нельзя объяснить пункцией или недавней операцией.
16. Пациенты с метастазами в головной мозг до или в настоящее время
17. Пациенты, страдающие неконтролируемыми системными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими: диабет, гипертензию, легочный фиброз, острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, цирроз печени, стенокардию и тяжелую аритмию.
18. Пациенты, страдающие интерстициальной пневмонией или ИЗЛ, или с интерстициальной пневмонией или ИЗЛ в анамнезе, требующей гормональной терапии, или с другим легочным фиброзом, органической пневмонией (например, облитерирующим бронхиолитом), пневмокониозом, лекарственно-индуцированной пневмонией и идиопатической пневмонией, которые могут мешать диагностика и лечение иммунологической легочной токсичности; или пациенты с КТ-изображением, указывающим на активную пневмонию или серьезное нарушение легочной функции во время скрининга. Радиационная пневмония допустима в радиационном поле. Пациенты с активным туберкулезом будут исключены.
19. Пациенты, страдающие активным аутоиммунным заболеванием или с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз и гипотиреоз [пациенты, контролируемые только заместительной гормональной терапией терапия приемлема]) будет исключена; допустимы пациенты с дерматозами, не требующими системного лечения, включая витилиго, псориаз и алопецию; приемлемы пациенты с СД1, контролируемым инсулинотерапией, или пациенты с полностью излеченной детской астмой, не требующей вмешательства во взрослом возрасте; пациенты с астмой, нуждающиеся в бронхолитическом вмешательстве, будут исключены.
20. Пациенты, получавшие иммуносупрессивные препараты или системную гормональную терапию для достижения иммуносупрессии (преднизолон > 10 мг/сут или гормоны эквивалентного действия) в течение предшествующих 14 дней.
21. Пациенты, получавшие сильный индуктор CYP3A4/CYP2C19, включая рифампин (и его аналоги) и зверобой продырявленный, или сильный ингибитор CYP3A4/CYP2C19 в течение предшествующих 14 дней.
22. Пациенты с тяжелой аллергией на любые моноклональные антитела или таргетные антиангиогенные препараты в анамнезе.
23. Пациенты, перенесшие тяжелую инфекцию в течение предшествующих 4 недель, включая, но не ограничиваясь: инфекцией, бактериемией и осложнениями тяжелой пневмонии, приведшими к госпитализации; или пациенты, получавшие терапевтические антибиотики перорально или внутривенно в течение предшествующих 2 недель (приемлемо профилактическое использование антибиотиков [например, профилактика инфекции мочевыводящих путей или обострения ХОБЛ]).
24. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, пациенты, инфицированные ВИЧ)
25. Пациенты, которые ранее получали терапию против PD-1 или другие иммунотерапевтические препараты, нацеленные на PD-1/PD-L1, или терапию ингибиторами тирозинкиназы.
26. Паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений для контроля симптомов приемлема, но должна быть завершена по крайней мере за 2 недели до того, как нежелательные явления не восстановятся до уровня ≤CTCAE 1.
27. Пациенты, получившие аттенуированную живую вакцину в течение предшествующих 28 дней или которым ожидается введение вакцины во время лечения синтилимабом или в течение 60 дней после введения последней дозы синтилимаба.
28. Пациенты, которые получали противоопухолевую цитотоксическую химиотерапию, биотерапию (например, моноклональные антитела), иммунотерапию (например, ИЛ-2 или интерферон) или другие исследуемые препараты в течение 4 недель до регистрации.
29. Пациенты с другими факторами, которые могут повлиять на результаты или привести к отмене (по оценке исследователя), включая злоупотребление алкоголем, злоупотребление наркотиками, другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие комбинированного лечения, значительно аномальные лабораторные показатели, а также факторы семьи или общества. которые могут повлиять на безопасность пациента.

30. Пациенты, которые ранее получали противоопухолевую терапию и предшествующую токсичность, не выздоровели до степени 0-1 CTCAE, за исключением следующих состояний:

    1. алопеция;
    2. гиперпигментация;
    3. периферическая нейротоксичность восстановилась до < CTCAE степени 2;
    4. долговременная токсичность, вызванная лучевой терапией, не может восстановиться (судит исследователь).
31. Пациенты с активным туберкулезом (ТБ), получающие противотуберкулезную терапию или получавшие противотуберкулезную терапию в течение 1 года до скрининга.
32. Пациенты, которые беременны или кормят грудью. -