Sirolimus og Durvalumab til behandling af trin I-IIIA ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med patologisk dokumenteret NSCLC: Stage I, II, IIIa NSCLC baseret på 8. udgave af American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ikke-småcellet Lung Cancer Staging-system
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA [US]) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid på >= 26 uger
• Kropsvægt > 30 kg
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pr. mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatinin CL > 40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Patienter skal give samtykke til forskningsbiopsi før behandling og undersøgelse af perifer blodopsamling
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret af RECIST v 1.1
• Patienten er i stand til at tage oral medicin
• Patienten giver sit samtykke til selvadministration med tungt vand (D2O), hvis det er på valgfri tungtvandsmærkningsundersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft tidligere behandling for lungekræft, herunder kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PDL-1, andre PD-1/PDL-1 pathway-målrettede midler eller mTOR-hæmning
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, leddegigt, etc.], uveitis, hypofyse, etc.] ). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 5 år før den første dosis af forsøgsprodukt (IP) og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms. Patientsikkerhed og hjerte-SKG bør konsulteres efter behov
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB]-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm
• Patienter med en historie med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning
• Manglende evne til at stoppe forbudt samtidig medicin
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav