Navitoclax og Vistusertib til behandling af patienter med recidiverende småcellet lungekræft og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

• FASE 1 SPECIFIKKE BETJENINGSKRITERIER
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• FASE 2 SPECIFIKKE BETJENINGSKRITERIER
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet småcellet lungekræft, hvis sygdom er vendt tilbage eller udviklet sig efter >= 1 tidligere behandling, hvoraf den ene skal have været en platin dublet; patologisk bekræftelse skal foretages på Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) eller på det lokale deltagende sted
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå 2 sæt kernenålebiopsier (forbehandling og efterbehandling), hvis der er læsioner, der kan biopsi; en valgfri kernebiopsi vil blive anmodet om ved progression
• GENERELLE BERETNINGSKRITERIER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) =< 1,2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (patienter med Gilberts syndrom kan have serumbilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller =< 5 x ULN i tilstedeværelsen af levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x ULN og samtidig kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinuri < 1+ ved målepindstest (hvis 2+ ses ved første test, gentest >= 24 timer senere)
• Patienter med en anamnese med metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal have dokumentation for stabil eller forbedret status baseret på hjernebilleddannelse i mindst 2 uger efter afslutning af den endelige behandling og inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet, slukket eller på en stabil dosis af kortikosteroider
• Patienter skal have afsluttet kemoterapi, biologisk eller strålebehandling >= 3 uger før indtræden i undersøgelsen
• Patienterne skal være kommet sig til =< grad 1 bivirkninger eller til =< grad 2 alopeci og sensorisk neuropati på grund af tidligere behandling
• Patienterne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal kunne sluge piller

• Virkningerne af navitoclax og vistusertib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og op til 90 dage efter afslutning af terapien; for kvinder bør dette omfatte én yderst effektiv præventionsmetode og én barrieremetode som defineret nedenfor

  • Meget effektive metoder omfatter:

    • Total afholdenhed fra samleje (minimum én komplet menstruationscyklus før indgivelse af studiemedicin);
    • Vasektomiseret partner;
    • Medroxyprogesteronacetat depotinjektion;
    • Placering af en kobberbåndet intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
    • Bilateral tubal ligering;

  • Barrieremetoder omfatter:

    • Kondom;
    • Okklusiv hætte (f.eks. mellemgulv eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende middel
  • Bemærk venligst: brug af andre orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder kan ikke betragtes som højeffektive, da det i øjeblikket er ukendt, om vistusertib kan reducere deres effektivitet; periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Derudover skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der er vasektomieret), hvis partnere er gravide eller kan være gravide, acceptere at bruge kondom i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter afslutningen af ​​behandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandling, kvinder vil blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder)
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af navitoclax og/eller vistusertib-administration

Ekskluderingskriterier:

• FASE 2 SPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER
• Tidligere behandling med en TORC1, dobbelt TORC1/2-hæmmer eller BCL-2/xL-hæmmer
• Patienter med andre aktive maligniteter end SCLC eller patienter med tidligere kurativt behandlet malignitet med høj risiko for tilbagefald i undersøgelsesperioden med undtagelse af lokaliseret pladecelle- eller basalcellehudkræft
• FASE 1 OG GENERELLE UDELUKKELSESKRITERIER
• Større operation inden for 21 dage efter start af protokolbehandling
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som navitoclax eller vistusertib

• Patienter, der får antikoagulation eller anti-blodpladebehandling, er udelukket på grund af risikoen for trombocytopeni med navitoclax

  • Ekskluderede midler omfatter heparin eller lavmolekylært heparin, warfarin, clopidogrel, ibuprofen og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS), tirofiban og andre antikoagulantia, lægemidler eller naturlægemidler, der påvirker blodpladefunktionen
  • Administration af heparin for at holde patientens infusionslinjer patenteret er tilladt; lavdosis antikoagulerende medicin, der bruges til at opretholde åbenheden af ​​et centralt intravenøst ​​kateter, er tilladt
  • Aspirin vil ikke være tilladt inden for 7 dage før den første dosis af navitoclax eller under administration af navitoclax; forsøgspersoner, der tidligere har modtaget aspirinbehandling til tromboseforebyggelse, kan dog genoptage en lav dosis (dvs. maksimalt 100 mg én gang dagligt [QD]) af aspirin, hvis trombocyttallet er stabilt (>= 50.000/mm3) gennem 6 ugers administration af navitoclax
  • Alle beslutninger vedrørende behandling med aspirinbehandling vil blive bestemt af investigator i samarbejde med den medicinske monitor
• Patienter med en underliggende tilstand, der disponerer dem for blødning eller i øjeblikket udviser tegn på klinisk signifikant blødning
• Patienter med en nylig anamnese med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk associeret blødning inden for 1 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter med en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom eller procedurer inden for de foregående 6 måneder (f.eks. myokardieinfarkt [MI], placering af koronar bypasstransplantat, angioplastik, vaskulær stent, angina pectoris, ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA] grad >= 2, trombotisk eller tromboembolisk hændelse)

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer
  • Medfødt eller familiehistorie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom, kendt historie med QTc-forlængelse eller torsades de pointes inden for 12 måneder efter indtræden i undersøgelsen
  • Unormalt ekkokardiogram ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] < 40 % og forkortende fraktion [SF] < 15 %)
• Lægemidler, der har en øget risiko for QTc-forlængelse, bør undgås
• Patienter med ukontrolleret type 1 eller type 2 diabetes. Vistusertib tilhører en klasse af lægemidler, der forårsager hyperglykæmi. For at vurdere toksicitet bør patienter med forhøjet risiko for hyperglykæmi udelukkes fra undersøgelsen

• Patienter, der i øjeblikket modtager medicin eller naturlægemidler i nedenstående klasser, er ikke berettigede; patienter er berettigede, hvis de stopper brugen af ​​disse forbindelser mindst 1 uge før de modtager nogen form for behandling i henhold til denne protokol

  • Potente hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 (CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol og clarithromycin er ikke tilladt 7 dage før den første dosis af navitoclax og under administration af navitoclax)
  • Stærke eller moderate hæmmere af Pgp eller BRCP1
  • Følsomme substrater af CYP2C9 (dvs. phenytoin og warfarin)
  • Substrater af visse lægemiddeltransportører (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K)
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi navitoclax og vistusertib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med navitoclax, og vistusertib bør amning seponeres, hvis moderen behandles med navitoclax og vistusertib

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er ikke udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), der ikke inkluderer stærke eller moderate CYP3A4-inducere eller -hæmmere
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baseret test
• Enhver hæmatopoietisk vækstfaktor (f.eks. filgrastim [granulocytkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter, der har modtaget en levende, svækket vaccine inden for 4 uger efter første dosis af lægemidlet