Sirolimus y durvalumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I-IIIA

Criterios de inclusión:

• Pacientes con NSCLC patológicamente documentado: NSCLC en estadio I, II, IIIa basado en el sistema de estadificación del cáncer de pulmón de células no pequeñas del American Joint Committee on Cancer (AJCC)
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los Estados Unidos [EE. UU.]) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida >= 26 semanas
• Peso corporal > 30 kg
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para la biopsia de investigación previa al tratamiento y la recolección de sangre periférica del estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por RECIST v 1.1
• El paciente puede tomar medicamentos orales.
• El paciente da su consentimiento para la autoadministración de agua pesada (D2O) si está en un estudio opcional de etiquetado de agua pesada

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo para el cáncer de pulmón, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista)
• Tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PDL-1, otros agentes dirigidos a la vía PD-1/PDL-1 o inhibición de mTOR
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.] ). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del producto en investigación (PI) y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms. Se debe consultar la seguridad del paciente y el SKG cardíaco según sea necesario.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento
• Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Incapacidad para suspender los medicamentos concomitantes prohibidos
• Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.