Intermitterende eller kontinuerlig Panitumumab Plus FOLFIRI til RAS/B-RAF vildtype metastatisk kolorektal cancer (IMPROVE)

Dette vil være et multicenter open-label randomiseret fase II-studie. Undersøgelsespopulationen vil omfatte ubehandlede RAS-vildtype-metastatiske kolorektale (mCRC)-patienter med uoperabel sygdom. I alt vil 136 patienter blive indskrevet.

Alle patienter vil modtage en induktionsbehandling med panitumumab som 1 times intravenøs infusion i en dosis på 6 mg/kg, givet hver anden uge, plus FOLFIRI kemoterapi som standard retningslinjer.

Før påbegyndelse af FOLFIRI plus panitumumab, på tidspunktet for indskrivning, vil patienter straks blive randomiseret elektronisk 1:1 til en af ​​de to arme. Induktionsbehandling med FOLFIRI plus panitumumab vil fortsætte indtil progressiv sygdom, uacceptabel toksicitet eller informeret samtykke tilbagetrækning eller i op til 8 cyklusser. Ved afslutningen af ​​induktionsbehandlingen, i tilstedeværelse af fuldstændig eller delvis respons eller stabil sygdom, vil patienter, der ikke skrider frem, blive allokeret til en af ​​de to på forhånd tildelte arme:

A) KONTINUERLIG: FOLFIRI plus panitumumab indtil progressiv sygdom, uacceptabel toksicitet eller tilbagekaldelse af informeret samtykke. Panitumumab vil blive administreret som en 6 mg/kg intravenøs infusion over 60 minutter (dag 1) hver anden uge. Dosis af Panitumumab bør administreres før kemoterapi. Irinotecan vil blive administreret som en 180 mg/m2 intravenøs infusion over 60 minutter (dag 1) hver anden uge. Folinsyre vil blive administreret som en 200 mg/m2 intravenøs infusion over 120 minutter før 5-fluorouracil-infusion (dag 1) hver anden uge. 5-fluorouracil vil blive administreret som en 400 mg/m2 intravenøs bolusinjektion (dag 1) efterfulgt af 2400 mg/m246 timers kontinuerlig infusion (dag 1), hver anden uge. Cykluslængden vil være 2 uger +/- 3 dage.

B) INTERMITTERENDE: behandlingsfrit interval indtil progressiv sygdom; efterfulgt af op til 8 cyklusser af FOLFIRI plus panitumumab; i tilstedeværelse af fuldstændig eller delvis respons eller stabil sygdom, vil ikke-progressive patienter igen gennemgå et behandlingsfrit interval indtil PD, hvor de vil genoptage behandlingen. Behandlingscykling vil fortsætte indtil enhver progressiv sygdom under behandling. Panitumumab vil blive administreret i samme dosis og infusion med FOLFIRI.

Alle målbare og ikke-målbare læsioner skal dokumenteres ved screening (inden for 21 dage før randomisering) og revurderes ved hver efterfølgende tumorevaluering (hver 8. uge, mens patienten er i undersøgelse). Tumorvurdering ved CT-scanning af bryst, mave og bækken; CEA, CA 19,9; og alle andre test, der har resulteret i positive under baseline-stadieinddeling, vil blive udført i uge 8 og hver 8. uge derefter, indtil sygdomsprogression, i overensstemmelse med RECIST V 1.1 kriterier.

Toksiciteter vil blive evalueret under hele undersøgelsesbehandlingen og bedømt efter NCI Common Toxicity Criteria.

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) version 4.03 vil blive brugt til at evaluere den kliniske sikkerhed af behandlingen i denne undersøgelse. Patienterne vil blive vurderet for AE'er ved hvert klinisk besøg og efter behov under hele undersøgelsen.

Livskvalitet vurderes af EORTC QLQ-C30, v. 3.0 spørgeskema, som udfyldes af patienter ved baseline, i uge 16 og hver 8. uge derefter.

Biologisk undersøgelse af biomarkører Korrelative biologiske undersøgelser vil blive udført til evaluering af de ovennævnte biomarkører på de tilgængelige biologiske prøver (paraffinindlejret væv, frosset væv, blod, serum osv.). Biomarkører vil blive evalueret på arkivtumorvæv eller på nyligt opnåede biopsier ved baseline og under behandling, når de er tilgængelige. Blodprøver vil blive udtaget ved baseline, i uge 8, 16 og derefter hver 8. uge samtidig med tumorvurdering.

Prøvestørrelsen er beregnet på basis af median progressionsfri overlevelse ved behandling med intermitterende vs kontinuerlig Panitumumab plus FOLFIRI, under hensyntagen til en median PFS på 11 måneder observeret i CRYSTAL-studiet.

Studiet er designet som et fase II forsøg med en tilfældig tildeling til en kalibreringsarm (kontinuerlig) og til den eksperimentelle arm (intermitterende). Prøvestørrelsen for intermitterende arm beregnes i henhold til den binomiale test. Kalibreringsarmen har den samme prøvestørrelse, dens rolle er at give en parallel estimering af median PFS for at sikre, at prøven er repræsentativ og resultaterne er konsistente. Men i betragtning af 5 % af frafaldene hovedsageligt på grund af tab til opfølgning, prøven størrelse øges fra 130 til 136 patienter.

Randomisering vil blive udført med en minimeringsprocedure, der vil tage højde for center; ECOG (PS 0-1 vs 2); primært sted for tumor (højre versus venstre); adjuverende behandling (ja vs nej); metastatiske steder (1 vs.>1).