Intermittent eller kontinuerlig Panitumumab Plus FOLFIRI för RAS/B-RAF Metastatisk kolorektalcancer av vildtyp (IMPROVE)

Detta kommer att vara en multicenter öppen randomiserad fas II-studie. Studiepopulationen kommer att inkludera obehandlade RAS vildtypsmetastaserande kolorektala (mCRC)-patienter med icke-opererbar sjukdom. Totalt kommer 136 patienter att skrivas in.

Alla patienter kommer att få en induktionsbehandling med panitumumab som 1 timmes intravenös infusion med en dos på 6 mg/kg, som ges varannan vecka, plus FOLFIRI-kemoterapi som standardriktlinjer.

Före start av FOLFIRI plus panitumumab, vid tidpunkten för inskrivningen, kommer patienter omedelbart att randomiseras elektroniskt 1:1 till en av de två armarna. Induktionsbehandling med FOLFIRI plus panitumumab kommer att fortsätta till progressiv sjukdom, oacceptabel toxicitet eller tillbakadragande av informerat samtycke, eller i upp till 8 cykler. Vid slutet av induktionsbehandlingen, i närvaro av fullständigt eller partiellt svar, eller stabil sjukdom, kommer patienter som inte fortskrider att tilldelas en av de två i förväg tilldelade armarna:

A) KONTINUERLIG: FOLFIRI plus panitumumab fram till progressiv sjukdom, oacceptabel toxicitet eller tillbakadragande av informerat samtycke. Panitumumab kommer att administreras som en 6 mg/kg intravenös infusion under 60 minuter (dag 1) varannan vecka. Dosen av Panitumumab ska administreras före kemoterapi. Irinotekan kommer att administreras som en 180 mg/m2 intravenös infusion under 60 minuter (dag 1) varannan vecka. Folinsyra kommer att administreras som en 200 mg/m2 intravenös infusion under 120 minuter före 5-fluorouracilinfusion (dag 1) varannan vecka. 5-fluorouracil kommer att administreras som en 400 mg/m2 intravenös bolusinjektion (dag 1) följt av 2400 mg/m246 timmars kontinuerlig infusion (dag 1), varannan vecka. Cykellängden kommer att vara 2 veckor +/- 3 dagar.

B) INTERMITTENT: behandlingsfritt intervall fram till progressiv sjukdom; följt av upp till 8 cykler av FOLFIRI plus panitumumab; i närvaro av fullständigt eller partiellt svar, eller stabil sjukdom, kommer patienter som inte fortskrider att genomgå ett behandlingsfritt intervall igen fram till PD, då de kommer att återuppta behandlingen. Behandlingscykling kommer att fortsätta tills eventuell progressiv sjukdom under behandling. Panitumumab kommer att administreras i samma dos och infusion med FOLFIRI.

Alla mätbara och icke-mätbara lesioner måste dokumenteras vid screening (inom 21 dagar före randomisering) och omvärderas vid varje efterföljande tumörutvärdering (var 8:e vecka medan patienten är i studien). Tumörbedömning genom CT-skanning av bröst, buk och bäcken; CEA, CA 19,9; och alla andra tester som har resulterat positivt under baslinjestadieindelningen, kommer att utföras vecka 8 och var 8:e vecka därefter, tills sjukdomsprogression, i enlighet med RECIST V 1.1-kriterierna.

Toxicitet kommer att utvärderas under hela studiebehandlingen och graderas enligt NCI Common Toxicity Criteria.

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) version 4.03 kommer att användas för att utvärdera den kliniska säkerheten för behandlingen i denna studie. Patienterna kommer att bedömas för biverkningar vid varje kliniskt besök och vid behov under hela studien.

Livskvalitet bedöms av EORTC QLQ-C30, v. 3.0 frågeformulär som fylls i av patienter vid baslinjen, vecka 16 och var 8:e vecka därefter.

Tilläggsstudie av biomarkörer Korrelativa biologiska studier kommer att utföras för utvärdering av de biomarkörer som anges ovan på tillgängliga biologiska prover (paraffininbäddad vävnad, frusen vävnad, blod, serum, etc.). Biomarkörer kommer att utvärderas på arkivtumörvävnader eller på nyligen erhållna biopsier vid baslinjen och under behandlingen när sådana finns tillgängliga. Blodprover kommer att tas vid baslinjen, vecka 8, 16 och därefter var 8:e vecka samtidigt med tumörbedömning.

Provstorleken beräknas på basis av median progressionsfri överlevnad vid behandling med intermittent kontra kontinuerlig Panitumumab plus FOLFIRI, med hänsyn tagen till en median PFS på 11 månader som observerats i CRYSTAL-studien.

Studien är utformad som en fas II-studie med en slumpmässig tilldelning till en kalibreringsarm (kontinuerlig) och till den experimentella armen (intermittent). Provstorleken för intermittent arm beräknas enligt binomialtestet. Kalibreringsarmen har samma provstorlek, dess roll är att ge en parallell uppskattning av median-PFS för att säkerställa att provet är representativt och resultaten är konsekventa. storleken ökas från 130 till 136 patienter.

Randomisering kommer att utföras med en minimeringsprocedur som kommer att ta hänsyn till centrum; ECOG (PS 0-1 vs 2); primärt tumörställe (höger mot vänster); adjuvansbehandling (ja vs nej); metastatiska ställen (1 mot>1).