Panitumumab plus FOLFIRI intermittent ou continu pour le cancer colorectal métastatique de type sauvage RAS/B-RAF (IMPROVE)

Il s'agira d'une étude de phase II multicentrique ouverte randomisée. La population à l'étude comprendra des patients colorectaux métastatiques de type sauvage (mCRC) RAS non traités avec une maladie non résécable. Au total, 136 patients seront inscrits.

Tous les patients recevront un traitement d'induction avec du panitumumab en perfusion intraveineuse d'une heure à la posologie de 6 mg/kg, administrée toutes les deux semaines, plus une chimiothérapie FOLFIRI selon les directives standard.

Avant le début de FOLFIRI plus panitumumab, au moment de l'inscription, les patients seront immédiatement randomisés électroniquement 1:1 dans l'un des deux bras. Le traitement d'induction par FOLFIRI plus panitumumab se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé, ou jusqu'à 8 cycles. À la fin du traitement d'induction, en présence d'une réponse complète ou partielle, ou d'une maladie stable, les patients non évolutifs seront affectés à l'un des deux bras pré-assignés :

A) CONTINUE : FOLFIRI plus panitumumab jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé. Le panitumumab sera administré en perfusion intraveineuse de 6 mg/kg sur 60 minutes (jour 1) toutes les 2 semaines. La dose de Panitumumab doit être administrée avant la chimiothérapie. L'irinotécan sera administré en perfusion intraveineuse de 180 mg/m2 sur 60 minutes (jour 1) toutes les 2 semaines. L'acide folinique sera administré en perfusion intraveineuse de 200 mg/m2 pendant 120 minutes avant la perfusion de 5-fluorouracile (jour 1) toutes les 2 semaines. Le 5-fluorouracile sera administré en bolus intraveineux de 400 mg/m2 (jour 1) suivi d'une perfusion continue de 2 400 mg/m246 heures (jour 1), toutes les 2 semaines. La durée du cycle sera de 2 semaines +/- 3 jours.

B) INTERMITTENT : intervalle sans traitement jusqu'à la progression de la maladie ; suivi de jusqu'à 8 cycles de FOLFIRI plus panitumumab ; en présence d'une réponse complète ou partielle, ou d'une maladie stable, les patients non évolutifs subiront à nouveau un intervalle sans traitement jusqu'à la MP, lorsqu'ils reprendront le traitement. Le cycle de traitement se poursuivra jusqu'à toute maladie évolutive sous traitement. Le panitumumab sera administré à la même dose et en perfusion que le FOLFIRI.

Toutes les lésions mesurables et non mesurables doivent être documentées lors du dépistage (dans les 21 jours précédant la randomisation) et réévaluées à chaque évaluation ultérieure de la tumeur (toutes les 8 semaines pendant que le patient est à l'étude). Évaluation de la tumeur par tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin ; ACE, CA 19.9 ; et tout autre test ayant donné un résultat positif lors de la stadification de base, sera effectué à la semaine 8 et toutes les 8 semaines par la suite, jusqu'à progression de la maladie, conformément aux critères RECIST V 1.1.

Les toxicités seront évaluées tout au long du traitement de l'étude et classées selon les critères communs de toxicité du NCI.

La version 4.03 des Critères communs de toxicité pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTC-AE) sera utilisée pour évaluer la sécurité clinique du traitement dans cette étude. Les patients seront évalués pour les EI à chaque visite clinique et au besoin tout au long de l'étude.

La qualité de vie est évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30, v. 3.0 qui est rempli par les patients au départ, à la semaine 16 et toutes les 8 semaines par la suite.

Etude ancillaire des biomarqueurs Des études biologiques corrélatives seront réalisées pour l'évaluation des biomarqueurs indiqués ci-dessus sur les échantillons biologiques disponibles (tissu en paraffine, tissu congelé, sang, sérum, etc.). Les biomarqueurs seront évalués sur des tissus tumoraux d'archives ou sur des biopsies nouvellement obtenues au départ et pendant le traitement lorsqu'ils seront disponibles. Des échantillons de sang seront prélevés au départ, à la semaine 8, 16 et ensuite toutes les 8 semaines en même temps que l'évaluation de la tumeur.

La taille de l'échantillon est calculée sur la base de la médiane de survie sans progression sous traitement par panitumumab intermittent vs continu plus FOLFIRI, en tenant compte d'une SSP médiane de 11 mois observée dans l'essai CRYSTAL.

L'étude est conçue comme un essai de phase II avec une attribution aléatoire à un bras d'étalonnage (continu) et au bras expérimental (intermittent). La taille de l'échantillon pour le bras intermittent est calculée selon le test binomial. Le bras d'étalonnage a la même taille d'échantillon, son rôle est de donner une estimation parallèle de la SSP médiane pour s'assurer que l'échantillon est représentatif et que les résultats sont cohérents. Cependant, compte tenu de 5 % d'abandons principalement dus à des pertes de suivi, l'échantillon la taille est augmentée de 130 à 136 patients.

La randomisation sera effectuée avec une procédure de minimisation qui tiendra compte du centre ; ECOG (EP 0-1 contre 2) ; site primaire de la tumeur (droit contre gauche) ; traitement adjuvant (oui vs non) ; sites métastatiques (1 vs>1).