Intermitentní nebo kontinuální Panitumumab Plus FOLFIRI pro RAS/B-RAF divoký typ metastatického kolorektálního karcinomu (IMPROVE)

Půjde o multicentrickou otevřenou randomizovanou studii fáze II. Populace studie bude zahrnovat neléčené pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu s RAS (mCRC) s neresekovatelným onemocněním. Celkem bude zařazeno 136 pacientů.

Všichni pacienti dostanou indukční léčbu panitumumabem jako 1hodinovou intravenózní infuzi v dávce 6 mg/kg podávanou každé dva týdny plus chemoterapii FOLFIRI podle standardních pokynů.

Před zahájením léčby FOLFIRI plus panitumumab, v době zařazení, budou pacienti okamžitě randomizováni elektronicky 1:1 do jedné ze dvou ramen. Indukční léčba přípravkem FOLFIRI plus panitumumab bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání informovaného souhlasu nebo až do 8 cyklů. Na konci indukční léčby, za přítomnosti úplné nebo částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění, budou pacienti s neprogresí zařazeni do jedné ze dvou předem určených větví:

A) CONTINOS: FOLFIRI plus panitumumab až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání informovaného souhlasu. Panitumumab bude podáván jako 6 mg/kg intravenózní infuze po dobu 60 minut (den 1) každé 2 týdny. Dávka Panitumumabu by měla být podána před chemoterapií. Irinotekan bude podáván jako 180 mg/m2 intravenózní infuze po dobu 60 minut (den 1) každé 2 týdny. Kyselina folinová bude podávána jako 200 mg/m2 intravenózní infuze po dobu 120 minut před infuzí 5-fluorouracilu (den 1) každé 2 týdny. 5-Fluoruracil bude podáván jako 400 mg/m2 intravenózní bolusová injekce (den 1) následovaná 2400 mg/m246hodinovou kontinuální infuzí (den 1), každé 2 týdny. Délka cyklu bude 2 týdny +/- 3 dny.

B) PŘERUŠOVANÉ: interval bez léčby až do progrese onemocnění; následovaných až 8 cykly FOLFIRI plus panitumumab; v případě úplné nebo částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění budou neprogresivní pacienti znovu podstupovat interval bez léčby až do PD, kdy znovu zahájí léčbu. Cyklus léčby bude pokračovat až do jakéhokoli progresivního onemocnění během léčby. Panitumumab bude podáván ve stejné dávce a infuzi s FOLFIRI.

Všechny měřitelné a neměřitelné léze musí být zdokumentovány při screeningu (do 21 dnů před randomizací) a znovu vyhodnoceny při každém následujícím hodnocení nádoru (každých 8 týdnů, když je pacient ve studii). Hodnocení nádoru pomocí CT hrudníku, břicha a pánve; CEA, CA 19,9; a jakékoli další testy, které byly pozitivní během základního stagingu, budou provedeny v týdnu 8 a poté každých 8 týdnů, až do progrese onemocnění, v souladu s kritérii RECIST V 1.1.

Toxicita bude hodnocena v průběhu studie a hodnocena podle obecných kritérií toxicity NCI.

K vyhodnocení klinické bezpečnosti léčby v této studii bude použito Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) National Cancer Institute, verze 4.03. Pacienti budou hodnoceni na AE při každé klinické návštěvě a podle potřeby v průběhu studie.

Kvalita života je hodnocena pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30, v. 3.0, který pacienti vyplňují na začátku studie, v 16. týdnu a poté každých 8 týdnů.

Doplňková studie biomarkerů Pro vyhodnocení biomarkerů uvedených výše na dostupných biologických vzorcích (tkáň zalitá v parafínu, zmrazená tkáň, krev, sérum atd.) budou provedeny korelační biologické studie. Biomarkery budou hodnoceny na archivních nádorových tkáních nebo na nově získaných biopsiích na počátku studie a během léčby, bude-li k dispozici. Vzorky krve budou odebírány na začátku, v týdnu 8, 16 a poté každých 8 týdnů současně s hodnocením nádoru.

Velikost vzorku se vypočítá na základě mediánu přežití bez progrese při léčbě intermitentním vs. kontinuálním panitumumabem plus FOLFIRI, přičemž se bere v úvahu medián PFS 11 měsíců pozorovaný ve studii CRYSTAL.

Studie je navržena jako studie fáze II s náhodným přiřazením do kalibrační větve (kontinuální) a do experimentální větve (intermitentní). Velikost vzorku pro intermitentní rameno se vypočítá podle binomického testu. Kalibrační rameno má stejnou velikost vzorku, jeho úlohou je poskytnout paralelní odhad středního PFS, aby se zajistilo, že vzorek bude reprezentativní a výsledky budou konzistentní. Nicméně vezmeme-li v úvahu 5 % výpadků, zejména kvůli ztrátám při sledování, vzorek velikost se zvyšuje ze 130 na 136 pacientů.

Randomizace bude provedena s minimalizační procedurou, která bude zohledňovat centrum; ECOG (PS 0-1 vs 2); primární místo nádoru (pravé versus levé); adjuvantní léčba (ano vs ne); metastatická místa (1 vs>1).