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Intermittierendes oder kontinuierliches Panitumumab plus FOLFIRI für RAS/B-RAF-Wildtyp-metastasierendes Kolorektalkarzinom (IMPROVE)

6. April 2022 aktualisiert von: National Cancer Institute, Naples

Intermittierendes oder kontinuierliches Panitumumab plus FOLFIRI zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs vom RAS/B-RAF-Wildtyp: eine randomisierte Phase-2-Studie

Die Prüfärzte gehen davon aus, dass die intermittierende Erstlinientherapie mit Panitumumab plus FOLFIRI bei inoperablem metastasiertem RAS- und BRAF-Wildtyp-Darmkrebspatienten bei kontinuierlicher Gabe wirksam ist. Korrelative Studien an Tumor- und Blutproben könnten potenzielle Biomarker für die Wirksamkeit identifizieren und helfen, eine personalisierte Behandlungsstrategie zu definieren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies wird eine multizentrische offene randomisierte Phase-II-Studie sein. Die Studienpopulation umfasst unbehandelte RAS-Wildtyp-Patienten mit metastasiertem kolorektalen (mCRC) und inoperabler Erkrankung. Insgesamt werden 136 Patienten aufgenommen.

Alle Patienten erhalten eine Induktionsbehandlung mit Panitumumab als 1-stündige intravenöse Infusion in einer Dosierung von 6 mg/kg alle zwei Wochen plus FOLFIRI-Chemotherapie als Standardrichtlinien.

Vor Beginn der Behandlung mit FOLFIRI plus Panitumumab werden die Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme sofort elektronisch 1:1 auf einen der beiden Arme randomisiert. Die Induktionsbehandlung mit FOLFIRI plus Panitumumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung oder bis zu 8 Zyklen fortgesetzt. Am Ende der Induktionsbehandlung, bei vollständigem oder teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung, werden Patienten ohne Progression einem der beiden vorab zugewiesenen Arme zugeteilt:

A) DAUERHAFT: FOLFIRI plus Panitumumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung. Panitumumab wird alle 2 Wochen als 6 mg/kg intravenöse Infusion über 60 Minuten (Tag 1) verabreicht. Die Dosis von Panitumumab sollte vor der Chemotherapie verabreicht werden. Irinotecan wird alle 2 Wochen als 180 mg/m2 intravenöse Infusion über 60 Minuten (Tag 1) verabreicht. Folinsäure wird als 200 mg/m2 intravenöse Infusion über 120 Minuten vor der 5-Fluorouracil-Infusion (Tag 1) alle 2 Wochen verabreicht. 5-Fluorouracil wird alle 2 Wochen als intravenöse Bolusinjektion von 400 mg/m2 (Tag 1), gefolgt von einer Dauerinfusion von 2400 mg/m246 Stunden (Tag 1) verabreicht. Die Zykluslänge beträgt 2 Wochen +/- 3 Tage.

B) INTERMITTIEREND: behandlungsfreies Intervall bis zum Fortschreiten der Erkrankung; gefolgt von bis zu 8 Zyklen FOLFIRI plus Panitumumab; Bei vollständigem oder teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung werden Patienten, die nicht fortschreiten, erneut einem behandlungsfreien Intervall bis zur PD unterzogen, in dem sie die Behandlung wieder aufnehmen. Der Behandlungszyklus wird fortgesetzt, bis eine fortschreitende Erkrankung während der Behandlung auftritt. Panitumumab wird in gleicher Dosis und Infusion mit FOLFIRI verabreicht.

Alle messbaren und nicht messbaren Läsionen müssen beim Screening (innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung) dokumentiert und bei jeder nachfolgenden Tumorbewertung (alle 8 Wochen, während der Patient in der Studie ist) neu bewertet werden. Tumorbeurteilung durch CT-Scan von Brust, Bauch und Becken; CEA, CA 19.9; und alle anderen Tests, die während der Ausgangsstadieneinteilung positiv ausgefallen sind, werden in Woche 8 und danach alle 8 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit entsprechend den RECIST V 1.1-Kriterien durchgeführt.

Toxizitäten werden während der Studienbehandlung bewertet und gemäß den NCI Common Toxicity Criteria eingestuft.

Zur Bewertung der klinischen Sicherheit der Behandlung in dieser Studie werden die Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) Version 4.03 des National Cancer Institute verwendet. Die Patienten werden bei jedem klinischen Besuch und bei Bedarf während der gesamten Studie auf UEs untersucht.

Die Lebensqualität wird anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30, v. 3.0 beurteilt, der von den Patienten zu Studienbeginn, in Woche 16 und danach alle 8 Wochen ausgefüllt wird.

Zusatzstudie zu Biomarkern An den verfügbaren biologischen Proben (in Paraffin eingebettetes Gewebe, gefrorenes Gewebe, Blut, Serum usw.) werden korrelative biologische Studien zur Bewertung der oben angegebenen Biomarker durchgeführt. Biomarker werden an archiviertem Tumorgewebe oder an neu gewonnenen Biopsien zu Studienbeginn und während der Behandlung, sofern verfügbar, bewertet. Blutproben werden zu Studienbeginn, in Woche 8, 16 und danach alle 8 Wochen gleichzeitig mit der Tumorbeurteilung entnommen.

Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage des medianen progressionsfreien Überlebens bei Behandlung mit intermittierendem vs. kontinuierlichem Panitumumab plus FOLFIRI berechnet, wobei ein medianes PFS von 11 Monaten berücksichtigt wird, das in der CRYSTAL-Studie beobachtet wurde.

Die Studie ist als Phase-II-Studie mit zufälliger Zuordnung zu einem Kalibrierungsarm (kontinuierlich) und einem experimentellen Arm (intermittierend) konzipiert. Die Stichprobengröße für den intermittierenden Arm wird gemäß dem Binomialtest berechnet. Der Kalibrierungsarm hat die gleiche Stichprobengröße, seine Rolle besteht darin, eine parallele Schätzung des medianen PFS zu geben, um sicherzustellen, dass die Stichprobe repräsentativ und die Ergebnisse konsistent sind. Berücksichtigt man jedoch 5 % der Drop-outs, die hauptsächlich auf Verluste bei der Nachverfolgung zurückzuführen sind, der Stichprobe Größe wird von 130 auf 136 Patienten erhöht.

Die Randomisierung wird mit einem Minimierungsverfahren durchgeführt, das das Zentrum berücksichtigt; ECOG (PS 0-1 vs. 2); Primärstelle des Tumors (rechts versus links); adjuvante Behandlung (ja vs. nein); metastatische Stellen (1 vs>1).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

151

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Napoli, Italien, 80131
        • Istituto Nazionale Tumori di Napoli - IRCCS - Fondazione G. Pascale

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren und molekularen Analysen;
  2. Histologisch gesicherte Diagnose von Darmkrebs mit Wildtyp-RAS und BRAF-Status in zertifizierten Labors;
  3. Anfänglich nicht resezierbarer metastasierter Darmkrebs, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen behandelt wurde;
  4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST1.1-Kriterien;
  5. Verfügbarkeit einer Tumorprobe (primäre und/oder metastatische Stellen) für explorative Forschung;
  6. Alter ≥ 18 Jahre;
  7. ECOG-PS ≤ 2;
  8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
  9. Vorherige adjuvante Chemotherapie nur zulässig, wenn mehr als 6 Monate zwischen dem Ende der adjuvanten Behandlung und dem ersten Rückfall vergangen sind;
  10. Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl;
  11. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Normalgrenzen (UNL) der Normalwerte und ASAT (SGOT) und/oder ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL bei Lebermetastasen) alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL bei Lebermetastasen);
  12. Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min oder Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL;
  13. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden (Barriere-Verhütungsmaßnahme, orale Kontrazeption, Intrauterinpessar);
  14. Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige Behandlung einer metastasierten Erkrankung;
  2. Strahlentherapie an einem beliebigen Ort innerhalb von 4 Wochen vor der Studie;
  3. Jegliche Kontraindikation für die Anwendung von Panitumumab, Irinotecan, 5-FU oder Folinsäure
  4. Bekannte oder klinisch vermutete Hirnmetastasen.
  5. Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, sofern keine angemessene Behandlung erfolgt.
  6. Aszites, Pleuraerguss oder Perikardflüssigkeit, die in den letzten 4 Wochen eine Drainage erforderten.
  7. Diagnose einer interstitiellen Pneumonitis oder Lungenfibrose;
  8. Aktive unkontrollierte Infektionen oder andere klinisch relevante Begleiterkrankungen, die eine Chemotherapie kontraindizieren oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie ausschließen;
  9. Klinisch signifikant (d.h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (≤6 Monate), Myokardinfarkt (≤6 Monate), instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern;
  10. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme;
  11. Andere gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- und Plattenepithelkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ;
  12. Mangelnde körperliche Unversehrtheit des Gastrointestinaltrakts oder akuter oder subakuter Darmverschluss in der Vorgeschichte oder chronisch entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall.
  13. Krankheit, die als potenziell resektabel gilt.
  14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit gegen einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente.
  15. Alle Begleitmedikamente, die gemäß den Produktinformationen der pharmazeutischen Unternehmen für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind.
  16. Stillen
  17. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung nicht bereit sind, Verhütungsmittel (Barriere-Verhütungsmaßnahme oder orale Kontrazeption) zu praktizieren.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: DAUERARM:
Die Patienten erhalten Panitumumab plus FOLFIRI bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung.
Arzneimittel: Panitumab
Kontinuierliche Verabreichung
Andere Namen:
  • Irinotecan
  • Fluorouracil plus Folinsäure
Arzneimittel: Panitumab
Intermittierende Verabreichung
Andere Namen:
  • Irinotecan
  • Fluorouracil plus Folinsäure
Experimental: INTERMITTIERENDER ARM:
Die Patienten haben ein behandlungsfreies Intervall bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD), in dem sie bis zu 8 Zyklen Panitumumab plus FOLFIRI erhalten. Bei vollständigem oder teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung werden Patienten, die nicht fortschreiten, erneut einem behandlungsfreien Intervall bis zur PD unterzogen, in dem sie die Behandlung wieder aufnehmen. Der Behandlungszyklus wird fortgesetzt, bis eine PD in Behandlung ist.
Arzneimittel: Panitumab
Kontinuierliche Verabreichung
Andere Namen:
  • Irinotecan
  • Fluorouracil plus Folinsäure
Arzneimittel: Panitumab
Intermittierende Verabreichung
Andere Namen:
  • Irinotecan
  • Fluorouracil plus Folinsäure

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Das progressionsfreie Überleben unter Behandlung (PFSOT) ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten objektiven Krankheitsprogression bei Patienten, die sich einem Behandlungszyklus unterziehen (eine objektive Krankheitsprogression während behandlungsfreier Intervalle ist ausgeschlossen) oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Todesdatum
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Toxizitäten
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Toxizitäten werden im Hinblick auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse (AE) bewertet, die gemäß den Kriterien von NCI CTC-AE Version 4.03 eingestuft werden
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten
Zeitfenster: bis zu 6 Monate letzten randomisierten Patienten
Die Lebensqualität wird mit dem QLQ-C30, v.3.0-Fragebogen der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung [EORTC] zu Studienbeginn sowie in Woche 12 und 24 während der Behandlung in beiden Armen beurteilt
bis zu 6 Monate letzten randomisierten Patienten
Gesamtantwortrate
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Die objektive Ansprechrate wird gemäß RECIST bewertet
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Reaktionsdauer
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
berechnet als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens, vollständig (CR) oder teilweise (PR), bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder des Todes.
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Frühe Tumorschrumpfung
Zeitfenster: bis zu 8 Wochen letzten randomisierten Patienten
Frühe Tumorschrumpfung ist definiert als die Verringerung der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen um mindestens 20 % in Woche 8 im Vergleich zum Ausgangswert
bis zu 8 Wochen letzten randomisierten Patienten
Reaktionstiefe
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Die Ansprechtiefe ist definiert als Verringerung der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen am Nadir, verglichen mit der Grundlinie, in Abwesenheit neuer Läsionen oder Progression von Nicht-Zielläsionen
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Genetische Veränderungen an Tumorproben
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Bewertung des prognostischen und prädiktiven Werts genetischer Veränderungen durch Sequenzierung der nächsten Generation, die an archivierten Tumorproben oder an neu gewonnenen Biopsien durchgeführt wird. Die Analyse ist explorativ und wird retrospektiv nach Abschluss der Hauptstudienanalyse durchgeführt. Die Analyse wird hauptsächlich auf alle relevanten klinischen Mutationen in den Genen KRAS, NRAS, BRAF, PI3K, EGFR, cKIT und PDGFR abzielen. Da sich die Identifizierung neuer Marker, die mit der Krankheitsaktivität und der Wirksamkeit oder Sicherheit der Behandlung korrelieren, schnell entwickelt, muss die endgültige Liste der Analysen noch festgelegt werden; Es wird jedoch eine vergleichende Analyse des DNA-Mutationsstatus der Baseline im Vergleich zur cfDNA enthalten
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Zirkulierende Tumor-DNA (Flüssigbiopsie)
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Bewertung potenzieller Biomarker der primären und sekundären Resistenzanalyse durch Next-Generation-Sequenzierung zirkulierender Tumor-DNA aus Blutproben ("Flüssigbiopsie"), die zu Studienbeginn, in Woche 8, 16 und danach alle 8 Wochen gleichzeitig mit der Tumorbewertung entnommen wurden. Die Analyse von cfDNA-Mutationen im peripheren Blut ist explorativ und wird rückwirkend durchgeführt, nachdem die Analyse der Hauptstudie abgeschlossen ist. Die Analyse wird hauptsächlich auf alle relevanten klinischen Mutationen in den Genen KRAS, NRAS, BRAF, PI3K, EGFR, cKIT und PDGFR abzielen. Da sich die Identifizierung neuer Marker, die mit der Krankheitsaktivität und der Wirksamkeit oder Sicherheit der Behandlung korrelieren, schnell entwickelt, muss die endgültige Liste der Analysen noch festgelegt werden; Es wird jedoch eine vergleichende Analyse des DNA-Mutationsstatus der Baseline im Vergleich zur cfDNA enthalten
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Metabolomische Profilerstellung
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten
Metabolomprofil im peripheren Blut zu Studienbeginn und während der Behandlung, ausgewertet durch NMR-Spektrometer (600 MHz). Die Metabolitenzuordnungen basieren auf dem Vergleich chemischer Verschiebungen und Spin-Spin-Kopplungen mit Referenzspektren und Tabellen, die in der SBASE-1-1-1-Datenbank des AMIX-Pakets (Bruker, Biospin, Deutschland), der Human-Metabolom-Datenbank (HMDB ) und die Biomagnetische-Resonanz-Datenbank (BMRB).
bis zu 1 Jahr letzten randomisierten Patienten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute, Naples

Ermittler

  • Hauptermittler: Antonio Avallone, MD, Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli - IRCCS - Fondazione G. Pascale

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

21. Mai 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

2. Juli 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

3. April 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Mai 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Juni 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

11. Juni 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. April 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. April 2022

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IMPROVE

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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