Panitumumab más FOLFIRI intermitente o continuo para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS/B-RAF (IMPROVE)

Este será un estudio de fase II multicéntrico, abierto, aleatorizado. La población del estudio incluirá pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC, por sus siglas en inglés) de tipo salvaje RAS no tratados con enfermedad irresecable. Se inscribirá un total de 136 pacientes.

Todos los pacientes recibirán un tratamiento de inducción con panitumumab en infusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 6 mg/kg, administrada cada dos semanas, más quimioterapia FOLFIRI como pautas estándar.

Antes del inicio de FOLFIRI más panitumumab, en el momento de la inscripción, los pacientes se aleatorizarán inmediatamente de forma electrónica 1:1 a uno de los dos brazos. El tratamiento de inducción con FOLFIRI más panitumumab continuará hasta que la enfermedad progrese, la toxicidad inaceptable o el retiro del consentimiento informado, o hasta 8 ciclos. Al final del tratamiento de inducción, en presencia de respuesta completa o parcial, o enfermedad estable, los pacientes que no progresan serán asignados a uno de los dos brazos preasignados:

A) CONTINUO: FOLFIRI más panitumumab hasta enfermedad progresiva, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento informado. Panitumumab se administrará como una infusión intravenosa de 6 mg/kg durante 60 minutos (día 1) cada 2 semanas. La dosis de Panitumumab debe administrarse antes de la quimioterapia. El irinotecán se administrará como una infusión intravenosa de 180 mg/m2 durante 60 minutos (día 1) cada 2 semanas. El ácido folínico se administrará como una infusión intravenosa de 200 mg/m2 durante 120 minutos antes de la infusión de 5-fluorouracilo (día 1) cada 2 semanas. El 5-fluorouracilo se administrará como una inyección en bolo intravenoso de 400 mg/m2 (día 1) seguida de una infusión continua de 2400 mg/m2 durante 46 horas (día 1), cada 2 semanas. La duración del ciclo será de 2 semanas +/- 3 días.

B) INTERMITENTE: intervalo libre de tratamiento hasta progresión de la enfermedad; seguido de hasta 8 ciclos de FOLFIRI más panitumumab; en presencia de respuesta completa o parcial, o enfermedad estable, los pacientes que no progresan se someterán nuevamente al intervalo libre de tratamiento hasta la DP, momento en el que reiniciarán el tratamiento. El ciclo de tratamiento continuará hasta cualquier enfermedad progresiva en tratamiento. Panitumumab se administrará a la misma dosis e infusión que FOLFIRI.

Todas las lesiones medibles y no medibles deben documentarse en la selección (dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización) y volver a evaluarse en cada evaluación posterior del tumor (cada 8 semanas mientras el paciente está en estudio). Evaluación del tumor mediante tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis; CEA, CA 19.9; y cualquier otra prueba que haya resultado positiva durante la estadificación basal, se realizará en la semana 8 y cada 8 semanas a partir de entonces, hasta la progresión de la enfermedad, de acuerdo con los criterios RECIST V 1.1.

Las toxicidades se evaluarán a lo largo del tratamiento del estudio y se calificarán de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del NCI.

Se utilizará la versión 4.03 de los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC-AE) para evaluar la seguridad clínica del tratamiento en este estudio. Se evaluará a los pacientes en busca de AA en cada visita clínica y según sea necesario durante todo el estudio.

La calidad de vida se evalúa mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30, v. 3.0 que completan los pacientes al inicio, en la semana 16 y cada 8 semanas a partir de entonces.

Estudio auxiliar de biomarcadores Se realizarán estudios biológicos correlativos para la evaluación de los biomarcadores indicados anteriormente sobre las muestras biológicas disponibles (tejido en parafina, tejido congelado, sangre, suero, etc.). Los biomarcadores se evaluarán en tejidos tumorales de archivo o en biopsias recién obtenidas al inicio y durante el tratamiento cuando esté disponible. Las muestras de sangre se recogerán al inicio del estudio, en la semana 8, 16 y, posteriormente, cada 8 semanas junto con la evaluación del tumor.

El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de la mediana de supervivencia libre de progresión en el tratamiento con Panitumumab más FOLFIRI intermitente frente a continuo, teniendo en cuenta una mediana de SLP de 11 meses observada en el ensayo CRYSTAL.

El estudio está diseñado como un ensayo de fase II con una asignación aleatoria a un brazo de calibración (continuo) y al brazo experimental (intermitente). El tamaño de la muestra para el brazo intermitente se calcula de acuerdo con la prueba binomial. El brazo de calibración tiene el mismo tamaño de muestra, su función es dar una estimación paralela de la mediana de SLP para garantizar que la muestra sea representativa y los resultados consistentes. Sin embargo, considerando un 5 % de abandonos debido principalmente a pérdidas durante el seguimiento, la muestra el tamaño se incrementa de 130 a 136 pacientes.

La aleatorización se realizará con un procedimiento de minimización que tendrá en cuenta el centro; ECOG (PS 0-1 frente a 2); sitio primario del tumor (Derecho versus Izquierdo); tratamiento adyuvante (sí vs no); sitios metastásicos (1 vs> 1).