Przerywany lub ciągły Panitumumab Plus FOLFIRI w RAS/B-RAF typu dzikiego z przerzutami raka jelita grubego (IMPROVE)

Będzie to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy II. Badana populacja będzie obejmować nieleczonych pacjentów z RAS typu dzikiego z przerzutami jelita grubego (mCRC) z chorobą nieoperacyjną. Łącznie objętych zostanie 136 pacjentów.

Wszyscy Pacjenci otrzymają leczenie indukcyjne panitumumabem w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dawce 6 mg/kg podawanego co dwa tygodnie oraz standardowo chemioterapię FOLFIRI.

Przed rozpoczęciem leczenia FOLFIRI plus panitumumab, w momencie włączenia, pacjenci zostaną natychmiast elektronicznie przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do jednego z dwóch ramion. Leczenie indukcyjne FOLFIRI plus panitumumab będzie kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody lub do 8 cykli. Pod koniec leczenia indukcyjnego, w przypadku całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania się choroby, pacjenci bez progresji zostaną przydzieleni do jednej z dwóch wcześniej przypisanych grup:

A) CIĄGŁA: FOLFIRI plus panitumumab do czasu progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody. Panitumumab będzie podawany we wlewie dożylnym w dawce 6 mg/kg przez 60 minut (dzień 1.) co 2 tygodnie. Dawkę panitumumabu należy podać przed chemioterapią. Irynotekan będzie podawany we wlewie dożylnym 180 mg/m2 pc. trwającym 60 minut (dzień 1.) co 2 tygodnie. Kwas folinowy będzie podawany we wlewie dożylnym 200 mg/m2 pc. trwającym 120 minut przed infuzją 5-fluorouracylu (dzień 1.) co 2 tygodnie. 5-fluorouracyl będzie podawany jako wstrzyknięcie dożylne 400 mg/m2 pc. (dzień 1.), a następnie ciągły wlew 2400 mg/m2 pc. (dzień 1.), co 2 tygodnie. Długość cyklu będzie wynosić 2 tygodnie +/- 3 dni.

B) PRZERWANY: przerwa w leczeniu do czasu progresji choroby; następnie do 8 cykli FOLFIRI plus panitumumab; w przypadku całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania się choroby, pacjenci bez progresji zostaną ponownie poddani leczeniu bez przerwy do PD, kiedy wznowią leczenie. Cykle leczenia będą kontynuowane aż do postępującej choroby podczas leczenia. Panitumumab będzie podawany w tej samej dawce i we wlewie co FOLFIRI.

Wszystkie mierzalne i niemierzalne zmiany muszą być udokumentowane podczas badania przesiewowego (w ciągu 21 dni przed randomizacją) i ponownie ocenione przy każdej kolejnej ocenie guza (co 8 tygodni, gdy pacjent jest w badaniu). Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy; CEA, CA 19,9; oraz wszelkie inne testy, które dały wynik pozytywny podczas wstępnej oceny stopnia zaawansowania, będą wykonywane w 8. tygodniu, a następnie co 8 tygodni, aż do progresji choroby, zgodnie z kryteriami RECIST V 1.1.

Toksyczność będzie oceniana przez cały okres leczenia i klasyfikowana zgodnie ze wspólnymi kryteriami toksyczności NCI.

Do oceny bezpieczeństwa klinicznego leczenia w tym badaniu zostanie wykorzystana wersja 4.03 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE). Pacjenci będą oceniani pod kątem zdarzeń niepożądanych podczas każdej wizyty klinicznej iw razie potrzeby podczas całego badania.

Jakość życia ocenia się za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30, wersja 3.0, który pacjenci wypełniają na początku badania, w 16. tygodniu, a następnie co 8 tygodni.

Dodatkowe badanie biomarkerów W celu oceny biomarkerów wskazanych powyżej na dostępnych próbkach biologicznych (tkanka zatopiona w parafinie, tkanka zamrożona, krew, surowica itp.) zostaną przeprowadzone korelacyjne badania biologiczne. Biomarkery będą oceniane na archiwalnych tkankach nowotworowych lub na nowo uzyskanych biopsjach na początku badania oraz w trakcie leczenia, jeśli będą dostępne. Próbki krwi będą pobierane na początku badania, w 8., 16. tygodniu, a następnie co 8 tygodni wraz z oceną guza.

Liczebność próby oblicza się na podstawie mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku leczenia panitumumabem przerywanym lub ciągłym w skojarzeniu z FOLFIRI, biorąc pod uwagę medianę PFS wynoszącą 11 miesięcy obserwowaną w badaniu CRYSTAL.

Badanie zaprojektowano jako badanie fazy II z losowym przydziałem do ramienia kalibracyjnego (ciągłe) i do ramienia eksperymentalnego (przerywane). Wielkość próby dla ramienia przerywanego jest obliczana zgodnie z testem dwumianowym. Ramię kalibracyjne ma tę samą wielkość próby, jej rolą jest równoczesne oszacowanie mediany PFS w celu zapewnienia, że ​​próbka jest reprezentatywna, a wyniki są spójne. zwiększa się ze 130 do 136 pacjentów.

Randomizacja zostanie przeprowadzona z procedurą minimalizacji, która będzie uwzględniać centrum; ECOG (PS 0-1 vs 2); pierwotne miejsce guza (prawe kontra lewe); leczenie uzupełniające (tak vs nie); miejsca przerzutów (1 vs> 1).