间歇或连续帕尼单抗联合 FOLFIRI 治疗 RAS/B-RAF 野生型转移性结直肠癌 (IMPROVE)
间歇或连续帕尼单抗联合 FOLFIRI 一线治疗 RAS/B-RAF 野生型转移性结直肠癌患者：一项随机 2 期试验
研究概览
详细说明
这将是一项多中心开放标签随机 II 期研究。 研究人群将包括患有不可切除疾病的未经治疗的 RAS 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。 总共将招募 136 名患者。
所有患者都将接受帕尼单抗的诱导治疗，作为 6 mg/kg 剂量的 1 小时静脉输注，每两周一次，加上 FOLFIRI 化疗作为标准指南。
在开始 FOLFIRI 加帕尼单抗之前，在入组时，患者将立即以 1:1 的电子方式随机分配到两组中的一组。 FOLFIRI 加帕尼单抗的诱导治疗将持续到疾病进展、不可接受的毒性或知情同意撤回，或最多 8 个周期。 在诱导治疗结束时，如果存在完全或部分反应，或疾病稳定，非进展患者将被分配到两个预先分配的组之一：
A) 连续：FOLFIRI 加帕尼单抗直至疾病进展、不可接受的毒性或知情同意撤回。 帕尼单抗将每 2 周以 6 mg/kg 的静脉输注给药 60 分钟（第 1 天）。 帕尼单抗的剂量应在化疗前给药。 伊立替康将作为 180 mg/m2 静脉输注给药，每 2 周持续 60 分钟（第 1 天）。 在每 2 周输注 5-氟尿嘧啶（第 1 天）之前，将在 120 分钟内以 200 mg/m2 静脉输注的形式给予亚叶酸。 5-氟尿嘧啶将作为 400 mg/m2 静脉推注（第 1 天）给药，随后每 2 周连续输注 2400 mg/m246 小时（第 1 天）。 周期长度为 2 周 +/- 3 天。
B) 间歇性：治疗自由间隔直至疾病进展；随后最多 8 个周期的 FOLFIRI 加帕尼单抗；在存在完全或部分反应，或疾病稳定的情况下，非进展患者将再次接受治疗自由间隔，直到 PD，届时他们将重新开始治疗。 治疗循环将持续到治疗中出现任何进展性疾病。 帕尼单抗将以相同剂量给药并与 FOLFIRI 一起输注。
所有可测量和不可测量的病变都必须在筛选时（随机化前 21 天内）进行记录，并在随后的每次肿瘤评估中重新评估（患者接受研究时每 8 周一次）。 通过胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描评估肿瘤；东航，加利福尼亚州 19.9；根据 RECIST V 1.1 标准，将在第 8 周和此后每 8 周进行一次，直到疾病进展为止。
毒性将在整个研究治疗过程中进行评估，并根据 NCI 通用毒性标准进行分级。
美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准 (NCI CTC-AE) 4.03 版将用于评估本研究治疗的临床安全性。 将在每次临床访问时以及在整个研究过程中根据需要对患者进行 AE 评估。
生活质量由患者在基线、第 16 周和此后每 8 周完成的 EORTC QLQ-C30 v.3.0 问卷评估。
生物标志物辅助研究将进行相关生物学研究，以评估上述可用生物样品（石蜡包埋组织、冷冻组织、血液、血清等）的生物标志物。 生物标志物将在基线时对存档肿瘤组织或新获得的活组织检查进行评估，并在可用时在治疗期间进行评估。 将在基线、第 8 周、第 16 周和此后每 8 周收集血样，同时进行肿瘤评估。
样本量是根据间歇性与连续性帕尼单抗联合 FOLFIRI 治疗的中位无进展生存期计算得出的，同时考虑到在 CRYSTAL 试验中观察到的中位 PFS 为 11 个月。
该研究被设计为 II 期试验，随机分配到校准组（连续）和实验组（间歇）。 间歇臂的样本量根据二项式检验计算。 校准组具有相同的样本量，其作用是给出中位 PFS 的平行估计，以确保样本具有代表性且结果一致。但是考虑到 5% 的退出主要是由于失访，样本规模从 130 名患者增加到 136 名患者。
随机化将通过考虑中心的最小化程序进行； ECOG（PS 0-1 对 2）；肿瘤的原发部位（右侧与左侧）；辅助治疗（是与否）；转移部位（1 对> 1）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Napoli、意大利、80131
- Istituto Nazionale Tumori di Napoli - IRCCS - Fondazione G. Pascale
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 研究程序和分子分析的书面知情同意书；
- 在经过认证的实验室中，通过组织学证实的具有野生型 RAS 和 BRAF 状态的结直肠癌诊断；
- 最初无法切除的转移性结直肠癌，之前未接受过针对转移性疾病的化疗；
- 根据 RECIST1.1 标准至少有一个可测量的病变；
- 用于探索性研究的肿瘤样本（原发和/或转移部位）的可用性；
- 年龄≥18岁；
- ECOG PS ≤ 2；
- 至少12周的预期寿命；
- 只有在辅助化疗结束和第一次复发之间间隔超过 6 个月的情况下，才允许进行先前的辅助化疗；
- 中性粒细胞 ≥ 1.5 x 109/L，血小板 ≥100 x 109/L，Hgb ≥ 9 g/dl；
- 总胆红素≤正常值上限 (UNL) 的 1.5 倍且 ASAT (SGOT) 和/或 ALAT (SGPT) ≤ 2.5 x UNL（或 < 5 x UNL，在肝转移的情况下）碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x UNL（或 < 5 x UNL 在肝转移的情况下）；
- 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 或血清肌酐 ≤ 1.5 x UNL；
- 具有生育潜力的女性和男性受试者必须愿意使用充分的避孕措施（屏障避孕措施、口服避孕药、宫内节育器）；
- 遵守协议的意愿和能力。
排除标准：
- 转移性疾病的既往治疗；
- 研究前 4 周内对任何部位进行放射治疗；
- 使用帕尼单抗、伊立替康、5-FU 或亚叶酸的任何禁忌症
- 已知或临床怀疑脑转移。
- 中枢神经系统疾病的病史或体检证据，除非得到充分治疗。
- 最近 4 周内有需要引流的腹水、胸腔积液或心包积液。
- 间质性肺炎或肺纤维化的诊断；
- 活动性不受控制的感染或其他临床相关的伴随疾病禁忌化疗，或者根据调查医生的意见，排除患者参与研究；
- 具有临床意义（即 活动）心血管疾病，例如脑血管意外（≤6 个月）、心肌梗塞（≤6 个月）、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭 (CHF)、需要药物治疗的严重心律失常；
- 在入组前 30 天内使用任何研究药物进行治疗；
- 除局限性基底细胞癌和鳞状细胞癌或原位宫颈癌外，过去 5 年内诊断出的其他并存恶性肿瘤或恶性肿瘤；
- 缺乏胃肠道的物理完整性或急性或亚急性肠阻塞或慢性炎症性肠病或慢性腹泻病史。
- 被认为可能可切除的疾病。
- 已知对试验药物过敏或对试验药物的任何其他成分过敏。
- 根据制药公司的产品信息，任何禁忌与试验药物一起使用的合并药物。
- 哺乳
- 性活跃的男性和女性（有生育能力）在研究期间和最后一次试验治疗后 6 个月内不愿采取避孕措施（屏障避孕措施或口服避孕药）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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有源比较器：连续手臂：
患者将接受帕尼单抗联合 FOLFIRI，直至出现疾病进展、不可接受的毒性或撤回知情同意书。
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连续给药
其他名称：
间歇给药
其他名称：
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实验性的：间歇手臂：
患者将有一个无治疗间隔，直到疾病进展 (PD)，届时他们将接受多达 8 个周期的帕尼单抗加 FOLFIRI。
在存在完全或部分反应或疾病稳定的情况下，非进展患者将再次接受治疗自由间隔，直到 PD，届时他们将重新开始治疗。
治疗循环将持续到治疗的任何 PD。
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连续给药
其他名称：
间歇给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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治疗后无进展生存期 (PFSOT) 定义为从随机分组到接受治疗周期的患者出现第一个客观疾病进展（不包括治疗自由间隔期间的客观疾病进展）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
|
总生存期定义为从随机分组到死亡日期的时间
|
长达 1 年的最后一位随机分配的患者
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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毒性
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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将根据 NCI CTC-AE 4.03 版标准分级的不良事件 (AE) 发生率评估毒性
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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|
评估患者与健康相关的生活质量
大体时间：最多 6 个月最后随机分组的患者
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生活质量将由欧洲癌症研究和治疗组织 [EORTC] QLQ-C30，v.3.0 问卷在基线和治疗期间的第 12 周和第 24 周评估，双臂
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最多 6 个月最后随机分组的患者
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总体反应率
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
|
将根据 RECIST 评估客观缓解率
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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|
反应持续时间
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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计算为从第一个记录的反应（完全（CR）或部分（PR））的日期到第一个记录的进展或死亡日期的时间。
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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|
早期肿瘤缩小
大体时间：最多 8 周最后一名患者被随机分组
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早期肿瘤收缩定义为第 8 周时目标病灶的最长直径总和与基线相比至少减少 20%
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最多 8 周最后一名患者被随机分组
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|
反应深度
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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反应深度定义为在没有新病灶或非靶病灶进展的情况下，与基线相比，最低点的靶病灶最长直径总和减少
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
|
|
肿瘤样本的遗传改变
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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通过对存档的肿瘤样本或新获得的活组织检查进行的下一代测序来评估遗传改变的预后和预测价值。
分析是探索性的，将在主要研究分析完成后进行回顾性分析。
分析将主要针对 KRAS、NRAS、BRAF、PI3K、EGFR、cKIT 和 PDGFR 基因中的所有相关临床突变。
由于与疾病活动和治疗的有效性或安全性相关的新标志物的识别正在迅速发展，因此最终的分析列表仍有待确定；然而，它将包括与 cfDNA 的比较基线 DNA 突变状态分析
|
长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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循环肿瘤DNA（液体活检）
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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为了评估初级和次级耐药性分析的潜在生物标志物，通过下一代测序，从在基线、第 8 周、第 16 周和之后每 8 周同时进行肿瘤评估的血液样本（“液体活检”）中获得的循环肿瘤 DNA 进行分析。
外周血 cfDNA 突变分析是探索性的，将在主要研究分析完成后进行回顾性分析。
分析将主要针对 KRAS、NRAS、BRAF、PI3K、EGFR、cKIT 和 PDGFR 基因中的所有相关临床突变。
由于与疾病活动和治疗的有效性或安全性相关的新标志物的识别正在迅速发展，因此最终的分析列表仍有待确定；然而，它将包括与 cfDNA 的比较基线 DNA 突变状态分析
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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代谢组学分析
大体时间：长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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通过核磁共振光谱仪 (600 MHz) 评估基线和治疗期间外周血的代谢组学分析。
代谢物分配将基于化学位移和自旋-自旋耦合与 AMIX 包（Bruker，Biospin，德国）的 SBASE-1-1-1 数据库中存在的参考光谱和表格的比较，人类代谢组数据库（HMDB） ) 和生物磁共振数据库 (BMRB)。
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长达 1 年的最后一位随机分配的患者
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Antonio Avallone, MD、Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli - IRCCS - Fondazione G. Pascale
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IMPROVE
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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