Időszakos vagy folyamatos Panitumumab Plus FOLFIRI RAS/B-RAF vad típusú metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére (IMPROVE)

Ez egy többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált II. fázisú vizsgálat lesz. A vizsgálati populációba nem reszekálható betegségben szenvedő, kezeletlen RAS vad típusú metasztatikus colorectalis (mCRC) betegek tartoznak. Összesen 136 beteget vesznek fel.

Minden beteg indukciós kezelést kap panitumumabbal 1 órás intravénás infúzió formájában, 6 mg/ttkg dózisban, kéthetente adva, plusz a FOLFIRI kemoterápiát standard iránymutatásként.

A FOLFIRI plusz panitumumab kezelés megkezdése előtt, a beiratkozáskor a betegeket azonnal elektronikus úton, 1:1 arányban randomizálják a két kar egyikébe. A FOLFIRI plusz panitumumabbal végzett indukciós kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig, vagy legfeljebb 8 ciklusig folytatódik. Az indukciós kezelés végén teljes vagy részleges válasz, vagy stabil betegség esetén a nem progrediáló betegeket a két előre kijelölt kar egyikébe kell besorolni:

A) FOLYAMATOS: FOLFIRI plusz panitumumab a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig. A panitumumabot 6 mg/ttkg intravénás infúzióban, 60 percen keresztül (1. nap) fogják beadni kéthetente. A Panitumumab adagját a kemoterápia előtt kell beadni. Az irinotekánt 180 mg/m2-es intravénás infúzióban, 60 percen keresztül (1. nap) fogják beadni kéthetente. A folsavat 200 mg/m2-es intravénás infúzióban kell beadni 120 percen keresztül, az 5-fluorouracil infúzió (1. nap) előtt kéthetente. Az 5-fluorouracilt 400 mg/m2-es intravénás bolus injekció formájában (1. nap), majd 2400 mg/m246 órás folyamatos infúzióval (1. nap) 2 hetente kell beadni. A ciklus hossza 2 hét +/- 3 nap lesz.

B) INTERMITTENT: kezelésmentes időszak a betegség progressziójáig; ezt követően legfeljebb 8 ciklus FOLFIRI plusz panitumumab; teljes vagy részleges válasz, vagy stabil betegség esetén a nem progrediáló betegek ismét kezelésmentes időszakon esnek át a PD-ig, amikor is újra kezdik a kezelést. A kezelési ciklus addig folytatódik, amíg bármely progresszív betegség kezelés alatt áll. A panitumumabot ugyanabban a dózisban és infúzióban adják be a FOLFIRI-val.

Minden mérhető és nem mérhető elváltozást dokumentálni kell a szűréskor (a randomizációt megelőző 21 napon belül), és minden következő tumorértékeléskor újra kell értékelni (8 hetente, amíg a beteg vizsgálaton van). A mellkas, a has és a medence CT-vizsgálatával végzett daganatértékelés; CEA, CA 19,9; és minden más tesztet, amely pozitív eredményt mutatott a kiindulási stádiumbesorolás során, a 8. héten, majd azt követően 8 hetente kell elvégezni a betegség progressziójáig, a RECIST V 1.1 kritériumoknak megfelelően.

A toxicitást a vizsgálati kezelés során értékelik, és az NCI közös toxicitási kritériumai szerint osztályozzák.

Ebben a vizsgálatban a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) 4.03-as verzióját fogják használni a kezelés klinikai biztonságosságának értékelésére. A betegeket minden klinikai vizit alkalmával, és szükség szerint a vizsgálat teljes időtartama alatt értékelni fogják a mellékhatások szempontjából.

Az életminőséget az EORTC QLQ-C30, v. 3.0 kérdőív értékeli, amelyet a betegek a kiinduláskor, a 16. héten és azt követően 8 hetente töltenek ki.

Biomarkerek kiegészítő vizsgálata A rendelkezésre álló biológiai mintákon (paraffinba ágyazott szövet, fagyasztott szövet, vér, szérum stb.) a fent megjelölt biomarkerek értékelésére korrelatív biológiai vizsgálatokat végeznek. A biomarkereket az archív tumorszöveteken vagy az újonnan kapott biopsziákon értékelik kiinduláskor és a kezelés során, ha rendelkezésre állnak. Vérmintákat vesznek a kiinduláskor, a 8. és 16. héten, majd ezt követően 8 hetente, a tumor felmérésével egyidejűleg.

A minta méretét az időszakos vagy folyamatos Panitumumab plusz FOLFIRI kezelés során elért medián progressziómentes túlélés alapján számítják ki, figyelembe véve a CRYSTAL vizsgálatban megfigyelt 11 hónapos medián PFS-t.

A vizsgálatot II. fázisú kísérletként tervezték, véletlenszerű hozzárendeléssel egy kalibrációs karhoz (folyamatos) és a kísérleti ághoz (szakaszos). Az intermittáló kar mintanagyságát a binomiális teszt alapján számítják ki. A kalibrációs kar azonos mintamérettel rendelkezik, szerepe az, hogy párhuzamos becslést adjon a medián PFS-ről annak érdekében, hogy a minta reprezentatív legyen, és az eredmények konzisztensek legyenek. Tekintettel azonban arra, hogy a lemorzsolódás 5%-a főként a nyomon követés miatti veszteségek miatt következett be, a minta mérete 130-ról 136-ra nő.

A véletlenszerűsítést olyan minimalizálási eljárással hajtják végre, amely figyelembe veszi a központot; ECOG (PS 0-1 vs 2); a daganat elsődleges helye (jobb versus bal); adjuváns kezelés (igen vs nem); metasztatikus helyek (1 vs>1).