Intermitterend of continu Panitumumab plus FOLFIRI voor RAS/B-RAF Wild-type gemetastaseerde colorectale kanker (IMPROVE)

Dit wordt een multicenter open-label gerandomiseerde fase II-studie. De onderzoekspopulatie omvat onbehandelde RAS wild-type gemetastaseerde colorectale (mCRC) patiënten met inoperabele ziekte. In totaal zullen 136 patiënten worden ingeschreven.

Alle patiënten krijgen een inductiebehandeling met panitumumab als intraveneuze infusie van 1 uur in een dosering van 6 mg/kg, elke twee weken gegeven, plus FOLFIRI-chemotherapie als standaardrichtlijnen.

Voor de start van FOLFIRI plus panitumumab, op het moment van inschrijving, worden patiënten onmiddellijk elektronisch 1:1 gerandomiseerd naar een van de twee armen. De inductiebehandeling met FOLFIRI plus panitumumab zal worden voortgezet tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming, of gedurende maximaal 8 cycli. Aan het einde van de inductiebehandeling, in aanwezigheid van volledige of gedeeltelijke respons, of stabiele ziekte, zullen niet-progressieve patiënten worden toegewezen aan een van de twee vooraf toegewezen armen:

A) CONTINU: FOLFIRI plus panitumumab tot progressieve ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming. Panitumumab wordt om de 2 weken toegediend als een intraveneus infuus van 6 mg/kg gedurende 60 minuten (dag 1). De dosis Panitumumab moet vóór de chemotherapie worden toegediend. Irinotecan wordt elke 2 weken toegediend als een intraveneus infuus van 180 mg/m2 gedurende 60 minuten (dag 1). Folinezuur zal elke 2 weken worden toegediend als een intraveneus infuus van 200 mg/m2 gedurende 120 minuten vóór het infuus met 5-fluorouracil (dag 1). 5-fluorouracil zal worden toegediend als een intraveneuze bolusinjectie van 400 mg/m2 (dag 1), gevolgd door een continu infuus van 2400 mg/m246 uur (dag 1), elke 2 weken. De cyclusduur is 2 weken +/- 3 dagen.

B) INTERMITTENT: behandelingsvrij interval tot progressieve ziekte; gevolgd door maximaal 8 cycli van FOLFIRI plus panitumumab; in aanwezigheid van volledige of gedeeltelijke respons, of stabiele ziekte, zullen niet-progressieve patiënten opnieuw een behandelingsvrij interval ondergaan tot PD, wanneer ze de behandeling zullen hervatten. Behandelingscycli gaan door tot elke progressieve ziekte tijdens de behandeling. Panitumumab zal in dezelfde dosis en infusie met FOLFIRI worden toegediend.

Alle meetbare en niet-meetbare laesies moeten worden gedocumenteerd bij de screening (binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie) en opnieuw worden beoordeeld bij elke volgende tumorevaluatie (elke 8 weken terwijl de patiënt in studie is). Tumorbeoordeling door CT-scan van borst, buik en bekken; CEA, CA 19.9; en alle andere testen die positief zijn uitgekomen tijdens de baseline stadiëring, zullen worden uitgevoerd in week 8 en daarna elke 8 weken, tot ziekteprogressie, overeenkomstig de RECIST V 1.1-criteria.

Toxiciteiten zullen gedurende de hele studiebehandeling worden geëvalueerd en beoordeeld volgens de NCI Common Toxicity Criteria.

De National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) versie 4.03 zal worden gebruikt om de klinische veiligheid van de behandeling in dit onderzoek te evalueren. Patiënten zullen bij elk klinisch bezoek en indien nodig tijdens het onderzoek worden beoordeeld op bijwerkingen.

Kwaliteit van leven wordt beoordeeld aan de hand van de EORTC QLQ-C30, v. 3.0-vragenlijst die door patiënten wordt ingevuld bij baseline, in week 16 en daarna elke 8 weken.

Aanvullend onderzoek biomarkers Er zullen correlatieve biologische studies worden uitgevoerd voor de evaluatie van de hierboven vermelde biomarkers op de beschikbare biologische monsters (in paraffine ingebed weefsel, bevroren weefsel, bloed, serum, enz.). Biomarkers zullen worden geëvalueerd op gearchiveerde tumorweefsels of op nieuw verkregen biopsieën bij aanvang en tijdens de behandeling indien beschikbaar. Er zullen bloedmonsters worden afgenomen bij baseline, in week 8, 16 en daarna elke 8 weken samen met de beoordeling van de tumor.

De steekproefomvang wordt berekend op basis van de mediane progressievrije overleving bij behandeling met intermitterend versus continu Panitumumab plus FOLFIRI, rekening houdend met een mediane PFS van 11 maanden waargenomen in de CRYSTAL-studie.

De studie is opgezet als een fase II-onderzoek met een willekeurige toewijzing aan een kalibratiearm (continu) en aan de experimentele arm (intermitterend). De steekproefomvang voor intermitterende arm wordt berekend volgens de binominale test. De kalibratie-arm heeft dezelfde steekproefomvang, zijn rol is het geven van een parallelle schatting van de mediane PFS om ervoor te zorgen dat de steekproef representatief is en de resultaten consistent zijn. omvang wordt verhoogd van 130 naar 136 patiënten.

Randomisatie zal worden uitgevoerd met een minimalisatieprocedure die rekening houdt met het centrum; ECOG (PS 0-1 versus 2); primaire plaats van tumor (rechts versus links); adjuvante behandeling (ja versus nee); metastatische sites (1 vs> 1).