Genetisk test hos unge voksne med kræftundersøgelse (Gen-Y)

Efterforskerne vil udføre et randomiseret forsøg blandt unge voksne (YA) cancerpatienter for nøje at teste hypotesen om, at universel test identificerer mange YA-patienter med kimliniekræftrisiko, som ville blive savnet af konventionelle teststrategier, for at forbedre overholdelse af risikoreduktionsinterventioner blandt YA'er med kræftmodtagelighed, og for at øge kendskabet til disse patienters pårørende med øget genetisk risiko. Det primære resultat af det randomiserede forsøg vil være konstatering af probander, men i et ledsagende studie vil efterforskerne også undersøge den trinvise nytte af universel test med hensyn til konstatering af risiko blandt slægtninge.

Patienter, der samtykker, vil straks blive randomiseret ved hjælp af en computergenereret randomiseringsalgoritme, der anvender permuterede variable blokstørrelser med en skjult sekvens. Randomisering vil blive stratificeret efter køn, National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) henvisningskriterier (opfylder/opfylder ikke) og hospital (dvs. HUP vs. andre Penn Medicine hospitaler). Bemærk, at på grund af demografiske forskelle mellem hospitaler, bruger efterforskerne hospitalstype som en proxy for race/etnicitet og vil derfor ikke stratificere for det separat. Randomisering vil ske i forholdet 2:1 (eksperimentel: kontrol).

Patienttilmelding til genetisk testning vil blive afsluttet inden for de første 12 måneder. Hvis patienter får et patogent eller sandsynligt patogent resultat, vil de blive fulgt i op til fem år for at evaluere virkningen af ​​den kliniske beslutningsstøtte. Rekruttering afsluttes, når cirka 1238 fag er tilmeldt. Emner vil blive rekrutteret på tværs af fem Penn Medicine-steder, herunder Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) og Lancaster General Hospital (LGH).

Patienter, der er underrettet om deres berettigelsesstatus og angiver interesse for deltagelse i undersøgelsen, vil blive henvist til et uddannelseswebsted om arvelig kræftrisiko og konsekvenserne af genetisk testning for patienter og familiemedlemmer. De vil også få information om undersøgelsen. Hvis de ønsker at give samtykke efter at have set uddannelsesmodulet, vil patienter automatisk blive sendt til REDCap, hvor de, efter samtykke, også vil udfylde en kort undersøgelse for at få demografiske og familiehistoriske oplysninger. Patienter vil også have mulighed for at gennemgå oplysninger, give samtykke og udfylde sociodemografiske og familiehistoriske dataindsamlinger via papirformularer.

Efter afgivelse af underskrevet informeret samtykke og bestemmelse af høj/lav risiko (baseret på ACMG/NCCN-retningslinjer og bestemt af enten studiets forskningskoordinator eller klinisk genetisk rådgiver som beskrevet ovenfor), vil patienter blive randomiseret i et 2:1-forhold (eksperimentelt: kontrol) i en af ​​de to undersøgelsesarme stratificeret efter køn, der opfylder NCCN/ACMG-kriterier og hospitalstype (HUP vs. andet). Studietilmeldte vil blive opfordret til at tilmelde sig deres lokale patientportal, hvis de ikke allerede har gjort det, for at modtage undersøgelseskommunikation, helbredsoplysninger og advarsler om sundhedspleje.

Håndtering af patienter randomiseret til den fænotype-baserede (standard) arm vil afhænge af, om de identificeres som værende i høj eller lav risiko for at have en genetisk disposition. Patienter, der ikke opfylder højrisikokriterier, vil have rutinemæssig klinisk pleje (dvs. ingen undersøgelsesrettet henvisning til en genetisk rådgiver). Patienter, der opfylder højrisikokriterier, vil blive henvist til en genetisk rådgiver på deres behandlende Penn Medicine-institution for en standard kræftgenetik-evaluering og -test baseret på genetisk rådgivers anbefaling og patientpræference. Deltagere på denne arm, som modtager genetisk testning, vil blive sporet, og resultaterne vil blive indtastet manuelt i studiedatabasen, men hvis de testes hos Ambry Genetics (laboratoriet, der bruges i den universelle test-interventionsarm), vil positive resultater blive direkte importeret til PennChart (efterforskernes lokale forekomst af Epic) via en sikker grænseflade, som allerede er bygget og er operationel.

Patienter, der er randomiseret til den universelle testarm, vil give enten en spyt- eller blodprøve for at få sekventering af et bredt kræftrisiko-genpanel udført af Ambry Genetics. Genetiske testresultater vil gå direkte ind i PennChart fra Ambry via en sikker grænseflade (HL7). Patienter, der er identificeret som værende i højrisiko i henhold til NCCN/ACMG-kriterier, vil blive henvist til en genetisk rådgiver på deres behandlende institution, som vil blive bedt om at opnå test ved hjælp af Ambrys brede cancerrisiko-genpanel i stedet for ved sædvanlige kliniske tests. Hvis de ikke følger op med henblik på klinisk testning, som beskrevet ovenfor, vil de blive testet af undersøgelsesteamet ved hjælp af gen-testsæt (med forudbetalte forsendelser til Ambry Genetics). Patienter, der er identificeret som værende i lav risiko, vil gennemgå test ved hjælp af Ambry's brede kræftrisiko-genpanel via tilsendte genetiske testsæt (som ovenfor).

Deltagere, der ses af en genetisk rådgiver, vil få deres resultater oplyst af deres plejeteam. Deltagere, der tilmelder sig eksternt, vil få besked om, at deres resultater er tilgængelige via deres foretrukne metode (patientportal, mail eller e-mail). De patienter med et negativt resultat vil få resultatet via den foretrukne metode og få mulighed for at tale med en genetisk rådgiver. De patienter med positive resultater vil blive forsynet med deres resultater over telefonen af ​​enten undersøgelsen eller deres kliniske genetiske rådgivere eller læge. Patienter testet hos Ambry vil få deres resultater direkte importeret til deres diagrammer via HL7; frigivelse af resultater via MyPennMedicine (MPM) vil kun ske, efter at genetisk rådgiver eller læge har talt med patienten (manuel frigivelse).

Som en del af denne undersøgelse udføres genetisk testning for varianter af gener, der vides at være forbundet med øget kræftrisiko. Det er dog muligt, at efterforskerne ikke kender til alle sådanne gener, og efterforskerne er interesserede i undersøgelser, der kan hjælpe med at identificere dem i fremtiden. Som en valgfri del af undersøgelsen vil efterforskerne søge samtykke fra deltagerne til at bruge deres DNA-prøve til at hjælpe med at forstå udviklingen af ​​kræft og andre sygdomme. Mulig fremtidig forskning kan omfatte anden forskning i arvelig kræftrisiko eller sammenhængen mellem DNA og medicinske resultater, herunder respons på behandling eller bidrag til anden sygdomsforskning. Nogle undersøgelser kan omfatte hele genom-sekventering, en metode, der bestemmer den nøjagtige sekvens af en persons DNA. Deltagerne kan afslå deltagelse i dette aspekt af undersøgelsen og får kun deres prøver brugt til hovedundersøgelsen.

Støtteberettigede deltagere vil blive identificeret gennem en af ​​to mekanismer. De fleste vil blive identificeret gennem det elektroniske journalsystem (EPJ), som hos Penn Medicine er Epic, og vil blive henvist direkte til undersøgelsesholdet via et Epic-register. Deltagerne vil blive screenet af en undersøgelsesforskningskoordinator for at afgøre undersøgelsens berettigelse, og sikre sig, at de ikke opfylder nogen af ​​undersøgelsens eksklusionskriterier baseret på oplysninger indeholdt i EPJ.

Alternativt vil nogle kvalificerede deltagere blive identificeret på det tidspunkt, hvor de ser en genetisk rådgiver på en af ​​Penn Medicine cancergenetikpraksis og rekrutteret af deres lokale genetiske rådgiver med øjeblikkelig randomisering. Disse patienter vil for eksempel omfatte patienter, der skal ses hurtigere, end de ville blive afhentet gennem Epic-registret (f.eks. brystkræftdeltagere før operationen). Patienter, der allerede har planlagt en tid med cancergenetik på det tidspunkt, de bliver hentet af Epic-registret, vil blive rekrutteret gennem deres genetiske rådgivere.

Deltagere, der ikke opfylder NCCN/ACMG-retningslinjerne for henvisning til en genetisk rådgiver, vil have rutinemæssig klinisk pleje, som ikke inkluderer et genetisk rådgiverbesøg eller genetisk testning for kræftdisposition. Deltagere, der opfylder NCCN/ACMG-retningslinjerne, vil blive henvist til en genetisk rådgiver på deres behandlende institution. Gentest vil blive bestilt baseret på den genetiske rådgivers kliniske anbefaling og patientens præference. Deltagere på denne arm, som modtager genetisk testning, vil blive sporet, og resultaterne vil blive indtastet manuelt i undersøgelsesdatabasen, men hvis de testes hos Ambry Genetics, kan positive resultater importeres direkte til PennChart (vores lokale forekomst af Epic) via en sikker grænseflade .

Deltagere randomiseret til den universelle testarm vil have genetisk testning ved hjælp af et bredt kræftrisiko-genpanel gennem Ambry Genetics. Deltagerne vil få udtaget spytprøver. For lavrisikopatienter såvel som for højrisikopatienter, der afslår besøg hos genetiske rådgivere (GC), vil forskningskoordinatorer (RC'er) sende et spytsæt sammen med en forudbetalt mailer adresseret til Ambry Genetics og en udfyldt testrekvisitionsformular, til deltageren.

Ordrer vil blive afgivet i PennChart og vil linke direkte til Ambry Genetics applikationsprogrammeringsgrænseflade (API). Denne funktionalitet er allerede bygget og implementeret i PennChart. For begge arme importeres kliniske rapporter fra Ambry inklusive variantfortolkninger direkte til PennChart. Deltagere, der ses af en GC, vil få deres resultater returneret af det pågældende plejeteam. Deltagere, der giver samtykke via fjernadgang, vil på forhånd blive informeret om, at de vil blive underrettet om deres foretrukne metode (patientportal, mail, e-mail), om at deres genetiske resultater er tilgængelige. Negative resultater vil blive leveret med denne metode, med mulighed for et GC-besøg efter anmodning. Deltagere med positive resultater patogene/sandsynligt patogene eller variant af usikker betydning (P/LP eller VUS) vil få at vide, at resultaterne er tilgængelige, og de vil blive returneret telefonisk af undersøgelsens genetiske rådgiver eller deres kliniske genetiske rådgiver. VUS-resultater vil blive returneret til testede patienter med passende forbehold.

Konstatering af genetisk risiko blandt 1. grads voksne slægtninge: Denne del af undersøgelsen vil udforske forskelle i konstatering af genetisk risiko blandt 1. grads voksne slægtninge til patienter tilknyttet den universelle testarm sammenlignet med den fænotypestyrede arm efter en kombination af henvisning fra proband og direkte klinisk og/eller forskningsteams opsøgende kontakt. Efterforskerne antager, at ved at teste alle unge voksne patienter med solide tumorer med et omfattende kimcellekræftrisikopanel i stedet for at følge den standardrettede tilgang til kimlinjegenetisk test af patienter med kræft, vil efterforskerne identificere en højere andel af deres 1. grad pårørende som værende i øget genetisk kræftrisiko.