Gentests bei jungen Erwachsenen mit Krebsstudie (Gen-Y)

Die Forscher werden eine randomisierte Studie mit Krebspatienten junger Erwachsener (YA) durchführen, um die Hypothese, dass universelle Tests viele YA-Patienten mit Keimbahnkrebsrisiko identifizieren, die von herkömmlichen Teststrategien übersehen würden, rigoros zu testen, um die Einhaltung von Interventionen zur Risikominderung bei YAs zu verbessern Krebsanfälligkeit und um die Ermittlung unter Verwandten dieser Patienten mit erhöhtem genetischem Risiko zu verbessern. Das primäre Ergebnis der randomisierten Studie wird die Ermittlung von Probanden sein, aber in einer begleitenden Studie werden die Forscher auch den inkrementellen Nutzen universeller Tests in Bezug auf die Ermittlung des Risikos bei Verwandten untersuchen.

Einwilligende Patienten werden sofort unter Verwendung eines computergenerierten Randomisierungsalgorithmus unter Verwendung permutierter variabler Blockgrößen mit einer verborgenen Sequenz randomisiert. Die Randomisierung wird nach Geschlecht, Überweisungskriterien des National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) (erfüllt/nicht erfüllt) und Krankenhaus (d. h. HUP vs. andere Penn Medicine-Krankenhäuser) stratifiziert. Beachten Sie, dass die Ermittler aufgrund demografischer Unterschiede zwischen Krankenhäusern den Krankenhaustyp als Proxy für Rasse/ethnische Zugehörigkeit verwenden und daher nicht separat stratifizieren. Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis 2:1 (experimentell: Kontrolle).

Die Patientenregistrierung für Gentests wird innerhalb der ersten 12 Monate abgeschlossen. Wenn Patienten ein pathogenes oder wahrscheinlich pathogenes Ergebnis erhalten, werden sie bis zu fünf Jahre lang nachbeobachtet, um die Auswirkungen der klinischen Entscheidungsunterstützung zu bewerten. Die Rekrutierung endet, wenn ungefähr 1238 Probanden eingeschrieben sind. Die Probanden werden an fünf Standorten von Penn Medicine rekrutiert, darunter das Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), das Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), das Pennsylvania Hospital (PAH), das Chester County Hospital (CCH) und das Lancaster General Hospital (LGH).

Patienten, die über ihren Eignungsstatus informiert werden und Interesse an einer Studienteilnahme bekunden, werden auf eine Aufklärungswebsite über das erbliche Krebsrisiko und die Auswirkungen von Gentests für Patienten und Familienmitglieder weitergeleitet. Außerdem erhalten sie Informationen zum Studium. Wenn sie nach dem Betrachten des Schulungsmoduls zustimmen möchten, werden die Patienten automatisch zu REDCap weitergeleitet, wo sie nach der Zustimmung auch eine kurze Umfrage ausfüllen, um Informationen zu Demografie und Familiengeschichte zu erhalten. Die Patienten haben auch die Möglichkeit, Informationen zu überprüfen, ihre Einwilligung zu erteilen und die Sammlung soziodemografischer und familiärer Daten über Papierformulare abzuschließen.

Nach Vorlage einer unterzeichneten Einverständniserklärung und Bestimmung eines hohen/niedrigen Risikos (basierend auf den ACMG/NCCN-Richtlinien und entweder vom Studienforschungskoordinator oder vom klinisch-genetischen Berater wie oben beschrieben festgelegt) werden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert (experimentell: Kontrolle) in einen der beiden Studienarme, stratifiziert nach Geschlecht, Erfüllung der NCCN/ACMG-Kriterien und Krankenhaustyp (HUP vs. andere). Studienteilnehmer werden ermutigt, sich für die Nutzung ihres lokalen Patientenportals anzumelden, falls sie dies noch nicht getan haben, um Studienmitteilungen, Gesundheitsinformationen und Warnungen zur Erhaltung der Gesundheit zu erhalten.

Die Behandlung von Patienten, die in den phänotypbasierten (Standard-) Arm randomisiert wurden, hängt davon ab, ob bei ihnen ein hohes oder niedriges Risiko für eine genetische Veranlagung festgestellt wurde. Patienten, die die Hochrisikokriterien nicht erfüllen, werden routinemäßig klinisch versorgt (d. h. keine studienbezogene Überweisung an einen genetischen Berater). Patienten, die Hochrisikokriterien erfüllen, werden an einen genetischen Berater in ihrer behandelnden Penn Medicine-Einrichtung überwiesen, um eine standardmäßige Krebsgenetik-Bewertung und -Testung auf der Grundlage der Empfehlungen des genetischen Beraters und der Patientenpräferenz durchzuführen. Teilnehmer an diesem Arm, die Gentests erhalten, werden nachverfolgt und die Ergebnisse werden manuell in die Studiendatenbank eingegeben, obwohl positive Ergebnisse direkt importiert werden, wenn sie bei Ambry Genetics (dem Labor, das im Interventionsarm für universelle Tests verwendet wird) getestet werden PennChart (die lokale Instanz von Epic der Ermittler) über eine sichere Schnittstelle, die bereits gebaut wurde und betriebsbereit ist.

Patienten, die randomisiert dem universellen Testarm zugeteilt werden, stellen entweder eine Speichel- oder eine Blutprobe zur Verfügung, um eine von Ambry Genetics durchgeführte Sequenzierung eines breiten Panels von Krebsrisikogenen durchführen zu lassen. Genetische Testergebnisse werden über eine sichere Schnittstelle (HL7) direkt von Ambry in PennChart eingespeist. Patienten, die gemäß den NCCN/ACMG-Kriterien als Hochrisikopatienten eingestuft wurden, werden an einen genetischen Berater in ihrer behandelnden Einrichtung überwiesen, der gebeten wird, sich anhand des breiten Ambry-Krebsrisiko-Genpanels testen zu lassen, anstatt durch übliche klinische Tests. Wenn sie nicht wie oben beschrieben für klinische Tests nachuntersucht werden, werden sie vom Studienteam unter Verwendung von per Post zugesandten Gentest-Kits (mit vorfrankierten Postsendungen an Ambry Genetics) getestet. Patienten, bei denen ein geringes Risiko festgestellt wurde, werden Tests unter Verwendung des Ambry-Genpanels für breites Krebsrisiko über per Post zugesandte Gentestkits (wie oben) unterzogen.

Die Ergebnisse der Teilnehmer, die von einem genetischen Berater untersucht wurden, werden ihnen von ihrem Betreuungsteam mitgeteilt. Teilnehmer, die sich aus der Ferne anmelden, werden benachrichtigt, dass ihre Ergebnisse über ihre bevorzugte Methode (Patientenportal, Post oder E-Mail) verfügbar sind. Die Patienten mit einem negativen Ergebnis erhalten das Ergebnis über die bevorzugte Methode und haben die Möglichkeit, mit einem genetischen Berater zu sprechen. Diesen Patienten mit positiven Ergebnissen werden ihre Ergebnisse entweder von der Studie oder ihren klinisch-genetischen Beratern oder Ärzten telefonisch mitgeteilt. Die Ergebnisse von Patienten, die in Ambry getestet wurden, werden direkt über HL7 in ihre Diagramme importiert; Die Veröffentlichung der Ergebnisse über MyPennMedicine (MPM) erfolgt nur, nachdem der genetische Berater oder Arzt mit dem Patienten gesprochen hat (manuelle Veröffentlichung).

Im Rahmen dieser Studie werden Gentests auf Varianten in Genen durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht werden. Es ist jedoch möglich, dass die Forscher nicht alle diese Gene kennen, und die Forscher sind an Studien interessiert, die helfen könnten, sie in Zukunft zu identifizieren. Als optionaler Teil der Studie werden die Forscher die Zustimmung der Teilnehmer einholen, ihre DNA-Probe zu verwenden, um die Entwicklung von Krebs und anderen Krankheiten zu verstehen. Mögliche zukünftige Forschungen können andere Forschungen zum vererbten Krebsrisiko oder zum Zusammenhang zwischen DNA und medizinischen Ergebnissen umfassen, einschließlich des Ansprechens auf die Behandlung oder Beiträge zu anderer Krankheitsforschung. Einige Forschungen können die Sequenzierung des gesamten Genoms umfassen, eine Methode, die die genaue Sequenz der DNA einer Person bestimmt. Die Teilnehmer können die Teilnahme an diesem Aspekt der Studie ablehnen und ihre Proben nur für die Hauptstudie verwenden lassen.

Berechtigte Teilnehmer werden durch einen von zwei Mechanismen identifiziert. Die meisten werden über das elektronische Gesundheitsdatensystem (EHR) identifiziert, das bei Penn Medicine Epic ist, und über ein Epic-Register direkt an das Studienteam weitergeleitet. Die Teilnehmer werden von einem Studienforschungskoordinator überprüft, um die Eignung für die Studie zu bestimmen, wobei sichergestellt wird, dass sie keines der Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, basierend auf den in der EHR enthaltenen Informationen.

Alternativ werden einige geeignete Teilnehmer zu dem Zeitpunkt identifiziert, zu dem sie einen genetischen Berater in einer der Krebsgenetik-Praxen von Penn Medicine aufsuchen, und von ihrem örtlichen genetischen Berater mit sofortiger Randomisierung rekrutiert. Zu diesen Patienten gehören beispielsweise Patienten, die schneller untersucht werden müssen, als dies über das Epic-Register möglich wäre (z. B. Teilnehmer an Brustkrebs vor der Operation). Patienten, die zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme durch das Epic-Register bereits einen Termin mit Krebsgenetik vereinbart haben, werden über ihre genetischen Berater rekrutiert.

Teilnehmer, die die NCCN/ACMG-Richtlinien für die Überweisung an einen genetischen Berater nicht erfüllen, erhalten eine routinemäßige klinische Versorgung, die keinen Besuch eines genetischen Beraters oder genetische Tests auf Krebsprädisposition umfasst. Teilnehmer, die die NCCN/ACMG-Richtlinien erfüllen, werden an einen genetischen Berater in ihrer behandelnden Einrichtung überwiesen. Genetische Tests werden auf der Grundlage der klinischen Empfehlung des genetischen Beraters und der Patientenpräferenz angeordnet. Teilnehmer an diesem Arm, die Gentests erhalten, werden nachverfolgt und die Ergebnisse werden manuell in die Studiendatenbank eingegeben. Wenn sie jedoch bei Ambry Genetics getestet werden, können positive Ergebnisse über eine sichere Schnittstelle direkt in PennChart (unsere lokale Instanz von Epic) importiert werden .

Teilnehmer, die randomisiert dem Universaltest-Arm zugeteilt wurden, werden Gentests unter Verwendung eines breiten Krebsrisiko-Gen-Panels von Ambry Genetics unterzogen. Den Teilnehmern werden Speichelproben entnommen. Für Patienten mit geringem Risiko sowie für Patienten mit hohem Risiko, die den Besuch eines genetischen Beraters (GC) ablehnen, senden die Forschungskoordinatoren (RCs) ein Speichel-Kit zusammen mit einem frankierten Mailer, der an Ambry Genetics adressiert ist, und einem ausgefüllten Testanforderungsformular. zum Teilnehmer.

Bestellungen werden in PennChart aufgegeben und direkt mit der Programmierschnittstelle (API) von Ambry Genetics verknüpft. Diese Funktionalität wurde bereits in PennChart erstellt und implementiert. Für beide Arme werden klinische Berichte von Ambry einschließlich Varianteninterpretationen direkt in PennChart importiert. Teilnehmer, die von einem GC gesehen wurden, erhalten ihre Ergebnisse von diesem Betreuungsteam zurückgegeben. Teilnehmer, die aus der Ferne zustimmen, werden im Voraus darüber informiert, dass sie über ihre bevorzugte Methode (Patientenportal, Post, E-Mail) benachrichtigt werden, dass ihre genetischen Ergebnisse verfügbar sind. Negative Ergebnisse werden durch diese Methode bereitgestellt, mit der Option eines GC-Besuchs auf Anfrage. Teilnehmer mit positiven Ergebnissen pathogen/wahrscheinlich pathogen oder Variante mit unsicherer Signifikanz (P/LP oder VUS) werden darüber informiert, dass die Ergebnisse verfügbar sind und werden vom studiengenetischen Berater oder ihrem klinisch-genetischen Berater telefonisch zurückgesendet. VUS-Ergebnisse werden getesteten Patienten mit entsprechenden Vorbehalten zurückgegeben.

Bestimmung des genetischen Risikos bei erwachsenen Verwandten 1. Grades: In diesem Teil der Studie werden Unterschiede bei der Bestimmung des genetischen Risikos bei erwachsenen Verwandten 1. Grades von Patienten untersucht, die dem universellen Testarm zugeordnet sind, im Vergleich zum phänotyporientierten Arm nach einer Kombination der Überweisung durch den Probanden und der direkten Kontaktaufnahme mit dem klinischen und/oder Forschungsteam. Die Forscher gehen davon aus, dass die Forscher, indem sie alle jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit einem umfassenden Keimbahn-Krebsrisiko-Panel testen, anstatt dem standardmäßigen leitlinienorientierten Ansatz für genetische Keimbahntests von Krebspatienten zu folgen, einen höheren Anteil ihrer 1. Grad Verwandten als ein erhöhtes genetisches Krebsrisiko.