年轻成人癌症研究中的基因检测 (Gen-Y)

研究人员将在年轻成年 (YA) 癌症患者中进行一项随机试验，以严格检验以下假设：通用测试可识别出许多具有胚系癌症风险的 YA 患者，而这些患者会被常规检测策略遗漏，以提高具有以下特征的 YA 患者对降低风险干预措施的依从性癌症易感性，并增加这些遗传风险增加的患者亲属的确定性。 随机试验的主要结果将是确定先证者，但在一项伴随研究中，研究人员还将探索通用测试在确定亲属风险方面的增量效用。

同意的患者将使用计算机生成的随机化算法立即随机化，该算法使用带有隐藏序列的置换可变块大小。 随机化将按性别、国家综合癌症网络/美国医学遗传学和基因组学学院 (NCCN/ACMG) 转诊标准（符合/不符合）和医院（即 HUP 与其他 Penn Medicine 医院）进行分层。 请注意，由于医院之间的人口统计学差异，研究人员使用医院类型作为种族/族裔的代表，因此不会单独对其进行分层。 随机化将以 2:1 的比例进行（实验：对照）。

基因检测的患者登记将在前 12 个月内完成。 如果患者收到致病性或可能致病性结果，则将对他们进行长达五年的随访，以评估临床决策支持的影响。 当约有 1238 名受试者被招募时，招募将结束。 受试者将在宾夕法尼亚大学医院 (HUP)、宾夕法尼亚长老会医疗中心 (PPMC)、宾夕法尼亚医院 (PAH)、切斯特县医院 (CCH) 和兰开斯特综合医院 (LGH) 等五个宾夕法尼亚医学中心招募。

被告知其资格状态并表示有兴趣参与研究的患者将被引导至一个关于遗传性癌症风险以及基因检测对患者和家庭成员的影响的教育网站。 他们还将获得有关该研究的信息。 如果他们在查看教育模块后希望同意，患者将被自动发送到 REDCap，在同意后，他们还将完成一项简短的调查以获取人口统计和家族史信息。 患者还可以选择通过纸质表格审查信息、提供同意并完成社会人口统计学和家族史数据收集。

在签署知情同意书并确定高/低风险后（根据 ACMG/NCCN 指南并由研究协调员或临床遗传咨询师确定，如上所述），患者将按 2:1 的比例随机分配（实验：控制）进入按性别分层的两个研究组之一，符合 NCCN/ACMG 标准和医院类型（HUP 与其他）。 将鼓励研究参与者注册使用他们当地的患者门户网站（如果他们还没有这样做的话），以便接收研究交流、健康信息和健康维护警报。

随机分配到基于表型（标准）组的患者的管理将取决于他们被确定为具有遗传易感性的高风险还是低风险。 不符合高风险标准的患者将接受常规临床护理（即不以研究为导向转介给遗传咨询师）。 确实符合高风险标准的患者将被转介到其治疗的 Penn Medicine 机构的遗传顾问，以根据遗传顾问的建议和患者偏好进行标准的癌症遗传学评估和测试。 该组接受基因检测的参与者将被跟踪，结果将手动输入研究数据库，但如果他们在 Ambry Genetics（通用检测干预组使用的实验室）进行测试，阳性结果将直接导入到PennChart（调查人员的 Epic 本地实例）通过安全接口，该接口已经构建并可运行。

随机分配到通用检测组的患者将提供唾液或血液样本，以对 Ambry Genetics 进行的广泛癌症风险基因组进行测序。 基因测试结果将通过安全接口 (HL7) 从 Ambry 直接进入 PennChart。 根据 NCCN/ACMG 标准被确定为高风险的患者将被转诊至其治疗机构的遗传咨询师，他们将被要求使用 Ambry 广义癌症风险基因组进行检测，而不是通过常规的临床检测。 如果他们没有进行临床测试的后续行动，如上所述，他们将由研究团队使用邮寄的基因测试套件（通过预付费邮寄给 Ambry Genetics）进行测试。 被确定为低风险的患者将通过邮寄的基因检测试剂盒（如上所述）使用 Ambry 广泛癌症风险基因组进行检测。

遗传咨询师会见的参与者将由他们的护理团队向他们披露他们的结果。 远程注册的参与者将收到通知，他们的结果可通过他们的首选方法（患者门户、邮件或电子邮件）获得。 那些结果为阴性的患者将通过首选方法获得结果，并可以选择与遗传咨询师交谈。 那些结果呈阳性的患者将通过电话由研究或他们的临床遗传咨询师或医生提供他们的结果。 在 Ambry 接受测试的患者将通过 HL7 将他们的结果直接导入到他们的图表中；通过 MyPennMedicine (MPM) 发布结果仅在遗传咨询师或医生与患者交谈后才会发生（手动发布）。

作为这项研究的一部分，正在对已知与癌症风险增加相关的基因变异进行基因检测。 然而，研究人员可能不知道所有这些基因，并且研究人员对可能有助于在未来识别它们的研究感兴趣。 作为研究的可选部分，研究人员将征求参与者的同意，使用他们的 DNA 样本来帮助了解癌症和其他疾病的发展。 未来可能的研究可能包括其他关于遗传性癌症风险或 DNA 与医学结果之间联系的研究，包括对治疗的反应或对其他疾病研究的贡献。 一些研究可能包括全基因组测序，这是一种确定一个人 DNA 确切序列的方法。 参与者可以拒绝参与这方面的研究，并且只将他们的样本用于主要研究。

合格的参与者将通过两种机制之一确定。 大多数将通过电子健康记录 (EHR) 系统进行识别，该系统在 Penn Medicine 是 Epic，并将通过 Epic 注册表直接转介给研究团队。 研究协调员将对参与者进行筛选以确定研究资格，确保他们不符合基于 EHR 中包含的信息的任何研究排除标准。

或者，一些符合条件的参与者将在他们在 Penn Medicine 癌症遗传学实践中看到遗传咨询师时被确定，并由当地的遗传咨询师招募并立即随机化。 这些患者将包括，例如，需要比通过 Epic 登记处接诊更快地就诊的患者（例如，手术前的乳腺癌参与者）。 在被 Epic 登记处接走时已经安排了癌症遗传学预约的患者将通过他们的遗传顾问招募。

不符合 NCCN/ACMG 转介给遗传咨询师指南的参与者将接受常规临床护理，其中不包括遗传咨询师就诊或癌症易感性基因检测。 符合 NCCN/ACMG 指南的参与者将被转介给其治疗机构的遗传咨询师。 将根据遗传咨询师的临床建议和患者偏好安排进行基因检测。 将跟踪接受基因检测的这支队伍的参与者，结果将手动输入研究数据库，但如果他们在 Ambry Genetics 接受检测，阳性结果可以通过安全界面直接导入 PennChart（我们本地的 Epic 实例） .

随机分配到通用测试组的参与者将通过 Ambry Genetics 使用广泛的癌症风险基因组进行基因测试。 参与者将收集唾液样本。 对于低风险患者以及拒绝遗传顾问 (GC) 访问的高风险患者，研究协调员 (RC) 将邮寄唾液试剂盒，以及寄往 Ambry Genetics 的预付费邮件和完整的测试申请表，给参与者。

订单将在 PennChart 中下达，并将直接与 Ambry Genetics 应用程序编程接口 (API) 链接。 此功能已在 PennChart 中构建和实施。 对于这两个手臂，来自 Ambry 的临床报告（包括变异解释）直接导入到 PennChart 中。 GC 看到的参与者将由该护理团队返回他们的结果。 远程同意的参与者将被提前告知，他们将通过他们首选的方式（患者门户、邮件、电子邮件）收到他们的遗传结果可用的通知。 该方法将提供阴性结果，并可根据要求选择 GC 访问。 具有致病性/可能致病性或不确定意义的变异（P/LP 或 VUS）阳性结果的参与者将被告知结果可用，并由研究遗传顾问或其临床遗传顾问通过电话返回。 VUS 结果将返回给经过测试的患者，并附上适当的警告。

确定一级成年亲属的遗传风险：这部分研究将探讨分配到通用测试组的患者的一级成年亲属与组合后的表型导向组相比在确定遗传风险方面的差异先证者转介和直接临床和/或研究团队外展。 研究人员假设，通过对所有患有实体瘤的年轻成年患者进行全面的种系癌症风险检测，而不是遵循标准指南指导的方法对癌症患者进行种系基因检测，研究人员将确定更高比例的第一-度亲属的遗传性癌症风险增加。