Estudo de testes genéticos em adultos jovens com câncer (Gen-Y)

Os pesquisadores conduzirão um estudo randomizado entre pacientes com câncer de adultos jovens (YA) para testar rigorosamente a hipótese de que o teste universal identifica muitos pacientes de YA com risco de câncer germinativo que seriam perdidos por estratégias de teste convencionais, para melhorar a adesão às intervenções de redução de risco entre os YA com suscetibilidade ao câncer, e para aumentar a averiguação entre os parentes desses pacientes com maior risco genético. O resultado primário do estudo randomizado será a determinação dos probandos, mas em um estudo complementar, os investigadores também explorarão a utilidade incremental do teste universal com relação à determinação do risco entre parentes.

Os pacientes que consentem serão imediatamente randomizados usando um algoritmo de randomização gerado por computador usando tamanhos de bloco variáveis ​​permutados com uma sequência oculta. A randomização será estratificada por gênero, critérios de referência do National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) (atende/não atende) e hospital (isto é, HUP versus outros hospitais da Penn Medicine). Observe que, devido às diferenças demográficas entre os hospitais, os investigadores estão usando o tipo de hospital como substituto para raça/etnia e, portanto, não irão estratificar separadamente. A randomização ocorrerá em uma proporção de 2:1 (experimental: controle).

A inscrição de pacientes para testes genéticos será concluída nos primeiros 12 meses. Se os pacientes receberem um resultado patogênico ou provavelmente patogênico, eles serão acompanhados por até cinco anos para avaliar o impacto do suporte à decisão clínica. O recrutamento terminará quando aproximadamente 1238 indivíduos estiverem inscritos. Os indivíduos serão recrutados em cinco locais da Penn Medicine, incluindo Hospital da Universidade da Pensilvânia (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) e Lancaster General Hospital (LGH).

Os pacientes que forem notificados sobre seu status de elegibilidade e indicarem interesse em participar do estudo serão direcionados a um site educacional sobre o risco de câncer hereditário e as implicações dos testes genéticos para pacientes e familiares. Eles também receberão informações sobre o estudo. Caso desejem consentir após a visualização do módulo educacional, os pacientes serão automaticamente encaminhados ao REDCap onde, após o consentimento, também responderão a uma breve pesquisa para obter informações demográficas e do histórico familiar. Os pacientes também terão a opção de revisar as informações, fornecer consentimento e concluir a coleta de dados sociodemográficos e de histórico familiar por meio de formulários em papel.

Mediante consentimento informado assinado e determinação de alto/baixo risco (com base nas diretrizes ACMG/NCCN e determinado pelo coordenador de pesquisa do estudo ou pelo conselheiro genético clínico conforme descrito acima), os pacientes serão randomizados em uma proporção de 2:1 (experimental: controle) em um dos dois braços do estudo estratificados por sexo, atendendo aos critérios da NCCN/ACMG e tipo de hospital (HUP vs. outro). Os inscritos no estudo serão incentivados a se inscrever para usar o portal do paciente local, caso ainda não o tenham feito, para receber comunicações do estudo, informações de saúde e alertas de manutenção da saúde.

O manejo de pacientes randomizados para o braço baseado em fenótipo (padrão) dependerá se eles são identificados como tendo alto ou baixo risco de predisposição genética. Os pacientes que não atendem aos critérios de alto risco terão atendimento clínico de rotina (ou seja, nenhum encaminhamento direcionado pelo estudo a um conselheiro genético). Os pacientes que atendem aos critérios de alto risco serão encaminhados a um conselheiro genético em sua instituição de tratamento da Penn Medicine para uma avaliação genética padrão do câncer e testes com base na recomendação do conselheiro genético e na preferência do paciente. Os participantes neste braço que receberem testes genéticos serão rastreados e os resultados serão inseridos manualmente no banco de dados do estudo, embora se forem testados na Ambry Genetics (o laboratório usado no braço de intervenção de teste universal), os resultados positivos serão importados diretamente para PennChart (a instância local dos investigadores da Epic) através de uma interface segura, que já foi construída e está operacional.

Os pacientes randomizados para o braço de teste universal fornecerão uma amostra de saliva ou sangue para o sequenciamento de um amplo painel de genes de risco de câncer conduzido pela Ambry Genetics. Os resultados dos testes genéticos irão diretamente para o PennChart da Ambry através de uma interface segura (HL7). Os pacientes identificados como de alto risco de acordo com os critérios da NCCN/ACMG serão encaminhados a um conselheiro genético em sua instituição de tratamento, que será solicitado a obter testes usando o painel de genes de risco de câncer amplo da Ambry, em vez dos testes clínicos usuais. Se eles não fizerem o acompanhamento para testes clínicos, conforme descrito acima, eles serão testados pela equipe do estudo, usando kits de testes genéticos enviados pelo correio (com correspondências pré-pagas para a Ambry Genetics). Os pacientes identificados como de baixo risco serão submetidos a testes usando o amplo painel de genes de risco de câncer da Ambry por meio de kits de testes genéticos enviados pelo correio (como acima).

Os participantes vistos por um conselheiro genético terão seus resultados divulgados a eles por sua equipe de atendimento. Os participantes que se inscreverem remotamente serão notificados de que seus resultados estão disponíveis por meio de seu método preferido (portal do paciente, correio ou e-mail). Os pacientes com resultado negativo receberão o resultado pelo método preferido e terão a opção de falar com um conselheiro genético. Aqueles pacientes com resultados positivos receberão seus resultados por telefone pelo estudo ou por seus conselheiros genéticos clínicos ou médicos. Os pacientes testados na Ambry terão seus resultados importados diretamente para seus prontuários via HL7; a liberação dos resultados via MyPennMedicine (MPM) ocorrerá somente após o conselheiro genético ou médico ter falado com o paciente (liberação manual).

Como parte deste estudo, testes genéticos estão sendo feitos para variantes em genes conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de câncer. No entanto, é possível que os investigadores não conheçam todos esses genes, e os investigadores estejam interessados ​​em estudos que possam ajudar a identificá-los no futuro. Como parte opcional do estudo, os investigadores buscarão o consentimento dos participantes para usar sua amostra de DNA para ajudar a entender o desenvolvimento do câncer e outras doenças. Possíveis pesquisas futuras podem incluir outras pesquisas sobre o risco de câncer hereditário ou a ligação entre o DNA e os resultados médicos, incluindo a resposta ao tratamento ou contribuições para outras pesquisas sobre doenças. Algumas pesquisas podem incluir o sequenciamento completo do genoma, um método que determina a sequência exata do DNA de uma pessoa. Os participantes podem recusar a participação neste aspecto do estudo e ter suas amostras usadas apenas para o estudo principal.

Os participantes elegíveis serão identificados através de um de dois mecanismos. A maioria será identificada por meio do sistema de registro eletrônico de saúde (EHR), que na Penn Medicine é Epic, e será encaminhada diretamente à equipe do estudo por meio de um registro Epic. Os participantes serão selecionados por um coordenador de pesquisa do estudo para determinar a elegibilidade do estudo, certificando-se de que não atendam a nenhum dos critérios de exclusão do estudo com base nas informações contidas no EHR.

Como alternativa, alguns participantes elegíveis serão identificados no momento em que consultarem um conselheiro genético em uma das práticas de genética de câncer da Penn Medicine e recrutados por seu conselheiro genético local com randomização imediata. Esses pacientes incluirão, por exemplo, pacientes que precisam ser atendidos mais rapidamente do que seriam captados pelo registro Epic (por exemplo, participantes com câncer de mama antes da cirurgia). Os pacientes que já têm uma consulta agendada com genética de câncer no momento em que são apanhados pelo registro Epic serão recrutados por meio de seus conselheiros genéticos.

Os participantes que não atenderem às diretrizes da NCCN/ACMG para encaminhamento a um conselheiro genético terão atendimento clínico de rotina, que não inclui uma visita de conselheiro genético ou teste genético para predisposição ao câncer. Os participantes que atenderem às diretrizes da NCCN/ACMG serão encaminhados a um conselheiro genético em sua instituição de tratamento. O teste genético será solicitado com base na recomendação clínica do conselheiro genético e na preferência do paciente. Os participantes neste braço que receberem testes genéticos serão rastreados e os resultados serão inseridos manualmente no banco de dados do estudo, embora, se forem testados na Ambry Genetics, os resultados positivos possam ser importados diretamente para o PennChart (nossa instância local da Epic) por meio de uma interface segura .

Os participantes randomizados para o braço de teste universal farão testes genéticos usando um amplo painel de genes de risco de câncer por meio da Ambry Genetics. Os participantes terão amostras de saliva coletadas. Para pacientes de baixo risco, bem como para pacientes de alto risco que recusam as visitas do Conselheiro Genético (GC), os Coordenadores de Pesquisa (RCs) enviarão um kit de saliva, juntamente com uma correspondência pré-paga endereçada à Ambry Genetics e um formulário de requisição de teste preenchido, ao participante.

Os pedidos serão feitos no PennChart e serão vinculados diretamente à interface de programação de aplicativos (API) da Ambry Genetics. Esta funcionalidade já foi construída e implementada no PennChart. Para ambos os braços, os relatórios clínicos da Ambry, incluindo interpretações variantes, são importados diretamente para o PennChart. Os participantes vistos por um GC terão seus resultados devolvidos por essa equipe de atendimento. Os participantes que consentirem remotamente serão informados com antecedência de que serão notificados por seu método preferido (portal do paciente, correio, e-mail) de que seus resultados genéticos estão disponíveis. Os resultados negativos serão fornecidos por esse método, com a opção de uma visita ao GC mediante solicitação. Os participantes com resultados positivos patogênicos/provavelmente patogênicos ou variantes de significado incerto (P/LP ou VUS) serão informados de que os resultados estão disponíveis e serão devolvidos por telefone pelo conselheiro genético do estudo ou seu conselheiro genético clínico. Os resultados do VUS serão devolvidos aos pacientes testados com as ressalvas apropriadas.

Determinação do risco genético entre parentes adultos de 1º grau: Esta parte do estudo explorará as diferenças na determinação do risco genético entre parentes adultos de 1º grau de pacientes designados para o braço de teste universal em comparação com o braço direcionado ao fenótipo após uma combinação de encaminhamento pelo probando e divulgação direta da equipe clínica e/ou de pesquisa. Os investigadores levantam a hipótese de que, ao testar todos os pacientes adultos jovens com tumores sólidos com um painel abrangente de risco de câncer de linhagem germinativa, em vez de seguir a abordagem padrão direcionada por diretrizes para testes genéticos de linhagem germinativa de pacientes com câncer, os investigadores identificarão uma proporção maior de seus primeiros parentes de grau como estando em maior risco de câncer genético.