Genetické testování u mladých dospělých se studiem rakoviny (Gen-Y)

Vyšetřovatelé provedou randomizovanou studii mezi mladými dospělými pacienty s rakovinou (YA), aby důsledně otestovali hypotézu, že univerzální testování identifikuje mnoho pacientů s YA s rizikem rakoviny v zárodečné linii, které by konvenční testovací strategie vynechaly, aby se zlepšilo dodržování intervencí na snížení rizika mezi YA s náchylnost k rakovině a ke zvýšení povědomí mezi příbuznými těchto pacientů se zvýšeným genetickým rizikem. Primárním výsledkem randomizované studie bude zjištění probandů, ale v doprovodné studii budou výzkumníci také zkoumat přírůstkovou užitečnost univerzálního testování s ohledem na zjišťování rizika mezi příbuznými.

Souhlasící pacienti budou okamžitě randomizováni pomocí počítačem generovaného randomizačního algoritmu využívajícího permutované proměnné velikosti bloků se skrytou sekvencí. Randomizace bude stratifikována podle pohlaví, kritérií doporučení National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) (splňuje/nesplňuje) a nemocnice (tj. HUP vs. jiné nemocnice Penn Medicine). Všimněte si, že kvůli demografickým rozdílům mezi nemocnicemi používají vyšetřovatelé typ nemocnice jako proxy pro rasu/etnicitu, a proto pro ni nebudou stratifikovat samostatně. Randomizace bude probíhat v poměru 2:1 (experimentální: kontrola).

Zápis pacientů pro genetické testování bude dokončen během prvních 12 měsíců. Pokud pacienti obdrží patogenní nebo pravděpodobný patogenní výsledek, budou sledováni po dobu až pěti let, aby se vyhodnotil dopad klinické podpory rozhodování. Nábor bude ukončen, když bude zapsáno přibližně 1238 subjektů. Subjekty budou rekrutovány v pěti pobočkách Penn Medicine, včetně Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) a Lancaster General Hospital (LGH).

Pacienti, kteří budou informováni o svém stavu způsobilosti a projeví zájem o účast ve studii, budou přesměrováni na vzdělávací webovou stránku o riziku dědičné rakoviny a důsledcích genetického testování pro pacienty a rodinné příslušníky. Budou jim také poskytnuty informace o studiu. Pokud si po zhlédnutí vzdělávacího modulu přejí souhlasit, budou pacienti automaticky odesláni na REDCap, kde po souhlasu také vyplní krátký průzkum, aby získali demografické údaje a informace o rodinné anamnéze. Pacienti budou mít také možnost zkontrolovat informace, poskytnout souhlas a dokončit sběr sociodemografických údajů a údajů o rodinné anamnéze prostřednictvím papírových formulářů.

Po poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu a určení vysokého/nízkého rizika (na základě pokynů ACMG/NCCN a stanovených buď koordinátorem výzkumu studie nebo klinickým genetickým poradcem, jak je uvedeno výše), budou pacienti randomizováni v poměru 2:1 (experimentální: kontrola) do jednoho ze dvou ramen studie stratifikovaných podle pohlaví, splňujících kritéria NCCN/ACMG a typu nemocnice (HUP vs. ostatní). Účastníci studie budou vyzváni, aby se zaregistrovali k používání svého místního portálu pro pacienty, pokud tak ještě neučinili, aby mohli dostávat sdělení o studii, informace o zdraví a upozornění na zdravotní péči.

Léčba pacientů randomizovaných do ramene založeného na fenotypu (standardní) bude záviset na tom, zda je u nich identifikováno vysoké nebo nízké riziko genetické predispozice. Pacienti, kteří nesplňují kritéria vysokého rizika, budou mít rutinní klinickou péči (tj. žádné doporučení ke genetickému poradci na základě studie). Pacienti, kteří splňují kritéria vysokého rizika, budou odesláni ke genetickému poradci v jejich ošetřující instituci Penn Medicine ke standardnímu vyhodnocení a testování genetiky rakoviny na základě doporučení genetického poradce a preferencí pacienta. Účastníci této větve, kteří podstoupí genetické testování, budou sledováni a výsledky budou ručně vloženy do databáze studie, ačkoli pokud budou testováni v Ambry Genetics (laboratoř používaná v intervenční větvi univerzálního testování), pozitivní výsledky budou přímo importovány do PennChart (místní instance Epic vyšetřovatelů) přes zabezpečené rozhraní, které již bylo vytvořeno a je funkční.

Pacienti randomizovaní do ramene s univerzálním testováním poskytnou buď vzorek slin nebo krve, aby bylo možné sekvenovat široký panel genů pro riziko rakoviny, který provedla společnost Ambry Genetics. Výsledky genetických testů půjdou přímo do PennChart od Ambry přes zabezpečené rozhraní (HL7). Pacienti identifikovaní jako vysoce rizikoví podle kritérií NCCN/ACMG budou odesláni ke genetickému poradci v jejich ošetřující instituci, který bude požádán, aby provedl testování pomocí Ambry širokého panelu genů pro riziko rakoviny spíše než pomocí obvyklých klinických testů. Pokud nepokračují v klinickém testování, jak je uvedeno výše, budou testováni studijním týmem pomocí sad genetického testování zaslaných poštou (s předplacenými zásilkami Ambry Genetics). Pacienti, u kterých bylo zjištěno nízké riziko, podstoupí testování pomocí Ambry širokého panelu genů pro riziko rakoviny prostřednictvím zaslaných sad genetického testování (jak je uvedeno výše).

Účastníkům, které uvidí genetický poradce, jejich výsledky sdělí jejich pečovatelský tým. Účastníci, kteří se zaregistrují vzdáleně, budou informováni, že jejich výsledky jsou k dispozici prostřednictvím preferované metody (portál pro pacienty, e-mail nebo e-mail). Pacientům s negativním výsledkem bude výsledek poskytnut preferovanou metodou a bude jim dána možnost hovořit s genetickým poradcem. Těmto pacientům s pozitivními výsledky poskytne jejich výsledky po telefonu buď studie, nebo jejich klinickí genetickí poradci nebo lékař. Výsledky pacientů testovaných v Ambry budou přímo importovány do jejich tabulek prostřednictvím HL7; k uvolnění výsledků prostřednictvím MyPennMedicine (MPM) dojde pouze poté, co genetický poradce nebo lékař promluví s pacientem (manuální uvolnění).

V rámci této studie se provádí genetické testování na varianty v genech, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny. Je však možné, že vyšetřovatelé o všech takových genech nevědí a vyšetřovatelé se zajímají o studie, které mohou pomoci je v budoucnu identifikovat. Jako volitelnou součást studie budou vyšetřovatelé požadovat souhlas účastníků s použitím jejich vzorku DNA k pochopení vývoje rakoviny a dalších nemocí. Možný budoucí výzkum může zahrnovat další výzkum dědičného rizika rakoviny nebo spojení mezi DNA a lékařskými výsledky, včetně reakce na léčbu nebo příspěvků na výzkum jiných chorob. Některé výzkumy mohou zahrnovat sekvenování celého genomu, metodu, která určuje přesnou sekvenci DNA člověka. Účastníci mohou odmítnout účast v tomto aspektu studie a jejich vzorky mohou být použity pouze pro hlavní studii.

Způsobilí účastníci budou identifikováni jedním ze dvou mechanismů. Většina bude identifikována prostřednictvím systému elektronických zdravotních záznamů (EHR), který je v Penn Medicine Epic, a bude postoupena přímo studijnímu týmu prostřednictvím registru Epic. Účastníci budou prověřováni koordinátorem výzkumu studie, aby určili způsobilost ke studiu, přičemž se ujistí, že nesplňují žádné z kritérií pro vyloučení ze studie na základě informací obsažených v EHR.

Alternativně budou někteří způsobilí účastníci identifikováni v době, kdy uvidí genetického poradce v jedné z ordinací pro genetiku rakoviny Penn Medicine, a budou přijati místním genetickým poradcem s okamžitou randomizací. Mezi tyto pacienty budou patřit například pacienti, kteří potřebují být viděni rychleji, než by byli vyzvednuti prostřednictvím registru Epic (např. účastníci rakoviny prsu před operací). Pacienti, kteří mají již naplánovanou schůzku s rakovinou genetiky v době, kdy jsou vyzvednuti registrem Epic, budou rekrutováni prostřednictvím svých genetických poradců.

Účastníci, kteří nesplňují pokyny NCCN/ACMG pro doporučení ke genetickému poradci, budou mít běžnou klinickou péči, která nezahrnuje návštěvu genetického poradce nebo genetické testování predispozice k rakovině. Účastníci, kteří splňují směrnice NCCN/ACMG, budou odesláni ke genetickému poradci v jejich léčebné instituci. Genetické vyšetření bude objednáno na základě klinického doporučení genetického poradce a preferencí pacienta. Účastníci této větve, kteří dostanou genetické testování, budou sledováni a výsledky budou ručně vloženy do databáze studie, ačkoli pokud budou testováni v Ambry Genetics, pozitivní výsledky lze přímo importovat do PennChart (naše místní instance Epic) prostřednictvím zabezpečeného rozhraní. .

Účastníci randomizovaní do univerzální testovací větve budou mít genetické testování pomocí širokého panelu genů pro riziko rakoviny prostřednictvím Ambry Genetics. Účastníkům budou odebrány vzorky slin. Pro pacienty s nízkým rizikem, stejně jako pro pacienty s vysokým rizikem, kteří odmítnou návštěvy genetického poradce (GC), zašlou koordinátoři výzkumu (RC) sadu slin spolu s předplacenou poštou adresovanou Ambry Genetics a vyplněným formulářem žádosti o testování, k účastníkovi.

Objednávky budou zadávány v PennChart a budou přímo propojeny s aplikačním programovacím rozhraním (API) Ambry Genetics. Tato funkce již byla vytvořena a implementována v PennChart. Pro obě ramena jsou klinické zprávy z Ambry včetně variantních interpretací přímo importovány do PennChart. Účastníkům viděným GC budou jejich výsledky vráceny týmem péče. Účastníci, kteří souhlasí na dálku, budou předem informováni, že budou informováni preferovanou metodou (portál pacienta, mail, e-mail), že jejich genetické výsledky jsou k dispozici. Negativní výsledky budou poskytnuty touto metodou s možností návštěvy GC na vyžádání. Účastníkům s pozitivními výsledky patogenních/pravděpodobně patogenních nebo variant s nejistým významem (P/LP nebo VUS) sdělí genetický poradce studie nebo jejich klinický genetický poradce, že výsledky jsou k dispozici a telefonicky je vrátí. Výsledky VUS budou vráceny testovaným pacientům s příslušnými upozorněními.

Zjištění genetického rizika mezi dospělými příbuznými 1. stupně: Tato část studie bude zkoumat rozdíly ve zjišťování genetického rizika mezi dospělými příbuznými 1. stupně pacientů zařazených do ramene univerzálního testování ve srovnání s ramenem zaměřeným na fenotyp po kombinaci doporučení probanda a přímého klinického a/nebo výzkumného týmu v terénu. Vyšetřovatelé předpokládají, že testováním všech mladých dospělých pacientů se solidními nádory pomocí komplexního panelu zárodečného rizika rakoviny spíše než podle standardního přístupu řízeného podle pokynů k zárodečnému genetickému testování pacientů s rakovinou, vyšetřovatelé identifikují vyšší podíl jejich 1. stupně jako ti, kteří mají zvýšené genetické riziko rakoviny.