Estudio de pruebas genéticas en adultos jóvenes con cáncer (Gen-Y)

Los investigadores llevarán a cabo un ensayo aleatorizado entre pacientes de cáncer adultos jóvenes (YA) para probar rigurosamente la hipótesis de que las pruebas universales identifican a muchos pacientes YA con riesgo de cáncer de línea germinal que no serían detectados por las estrategias de pruebas convencionales, para mejorar la adherencia a las intervenciones de reducción de riesgo entre los YA con susceptibilidad al cáncer, y aumentar la verificación entre los familiares de estos pacientes con mayor riesgo genético. El resultado principal del ensayo aleatorizado será la determinación de los probandos, pero en un estudio complementario, los investigadores también explorarán la utilidad incremental de las pruebas universales con respecto a la determinación del riesgo entre los familiares.

Los pacientes que den su consentimiento serán aleatorizados de inmediato utilizando un algoritmo de aleatorización generado por computadora que utiliza tamaños de bloques variables permutados con una secuencia oculta. La aleatorización se estratificará por sexo, criterios de derivación (cumple/no cumple) de la Red Nacional Integral del Cáncer/Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica (NCCN/ACMG) y hospital (es decir, HUP frente a otros hospitales de Penn Medicine). Tenga en cuenta que, debido a las diferencias demográficas entre los hospitales, los investigadores utilizan el tipo de hospital como indicador de la raza o el origen étnico y, por lo tanto, no lo estratificarán por separado. La aleatorización ocurrirá en una proporción de 2:1 (experimental: control).

La inscripción de pacientes para las pruebas genéticas se completará dentro de los primeros 12 meses. Si los pacientes reciben un resultado patógeno o probablemente patógeno, se les hará un seguimiento de hasta cinco años para evaluar el impacto del apoyo a la decisión clínica. El reclutamiento finalizará cuando se inscriban aproximadamente 1238 sujetos. Los sujetos serán reclutados en cinco sitios de Penn Medicine, incluido el Hospital de la Universidad de Pensilvania (HUP), el Centro Médico Presbiteriano de Penn (PPMC), el Hospital de Pensilvania (PAH), el Hospital del Condado de Chester (CCH) y el Hospital General de Lancaster (LGH).

Los pacientes a los que se notifique su estado de elegibilidad e indiquen interés en participar en el estudio serán dirigidos a un sitio web educativo sobre el riesgo de cáncer hereditario y las implicaciones de las pruebas genéticas para los pacientes y sus familiares. También se les proporcionará información sobre el estudio. Si desean dar su consentimiento después de ver el módulo educativo, los pacientes serán enviados automáticamente a REDCap donde, luego del consentimiento, también completarán una breve encuesta para obtener información demográfica y de antecedentes familiares. Los pacientes también tendrán la opción de revisar la información, dar su consentimiento y completar la recopilación de datos sociodemográficos y de antecedentes familiares a través de formularios en papel.

Tras la entrega del consentimiento informado firmado y la determinación de alto/bajo riesgo (basado en las pautas de ACMG/NCCN y determinado por el coordinador de investigación del estudio o el asesor genético clínico como se describe anteriormente), los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 2:1 (experimental: control) en uno de los dos brazos del estudio estratificados por género, cumpliendo los criterios de NCCN/ACMG y tipo de hospital (HUP vs. otro). Se alentará a los participantes del estudio a registrarse para usar su portal local para pacientes, si aún no lo han hecho, para recibir comunicaciones del estudio, información de salud y alertas de mantenimiento de la salud.

El manejo de los pacientes aleatorizados al brazo basado en el fenotipo (estándar) dependerá de si se identifica que tienen un riesgo alto o bajo de tener una predisposición genética. Los pacientes que no cumplan con los criterios de alto riesgo recibirán atención clínica de rutina (es decir, sin remisión dirigida por el estudio a un asesor genético). Los pacientes que cumplan con los criterios de alto riesgo serán referidos a un asesor genético en la institución de Penn Medicine que los trate para una evaluación y pruebas genéticas de cáncer estándar basadas en la recomendación del asesor genético y la preferencia del paciente. Se realizará un seguimiento de los participantes de este brazo que reciban pruebas genéticas y los resultados se ingresarán manualmente en la base de datos del estudio, aunque si se analizan en Ambry Genetics (el laboratorio utilizado en el brazo de intervención de pruebas universales), los resultados positivos se importarán directamente a PennChart (la instancia local de Epic de los investigadores) a través de una interfaz segura, que ya se ha construido y está operativa.

Los pacientes asignados aleatoriamente al brazo de prueba universal proporcionarán una muestra de saliva o de sangre para secuenciar un amplio panel de genes de riesgo de cáncer realizado por Ambry Genetics. Los resultados de las pruebas genéticas irán directamente a PennChart desde Ambry a través de una interfaz segura (HL7). Los pacientes identificados como de alto riesgo de acuerdo con los criterios de NCCN/ACMG serán remitidos a un asesor genético en su institución de tratamiento, a quien se le pedirá que obtenga pruebas utilizando el panel amplio de genes de riesgo de cáncer de Ambry en lugar de las pruebas clínicas habituales. Si no realizan un seguimiento de las pruebas clínicas, como se describe anteriormente, serán evaluados por el equipo del estudio, utilizando kits de pruebas genéticas enviados por correo (con envíos por correo prepagos a Ambry Genetics). Los pacientes identificados como de bajo riesgo se someterán a pruebas utilizando el panel amplio de genes de riesgo de cáncer de Ambry a través de kits de pruebas genéticas enviados por correo (como se indicó anteriormente).

Los resultados de los participantes vistos por un asesor genético serán revelados por su equipo de atención. A los participantes que se inscriban de forma remota se les notificará que sus resultados están disponibles a través de su método preferido (portal del paciente, correo o correo electrónico). Aquellos pacientes con un resultado negativo recibirán el resultado a través del método preferido y se les dará la opción de hablar con un asesor genético. Aquellos pacientes con resultados positivos recibirán sus resultados por teléfono ya sea por el estudio o por sus asesores genéticos clínicos o médicos. Los resultados de los pacientes examinados en Ambry se importarán directamente a sus expedientes a través de HL7; la publicación de resultados a través de MyPennMedicine (MPM) solo ocurrirá después de que el asesor genético o el médico hayan hablado con el paciente (publicación manual).

Como parte de este estudio, se están realizando pruebas genéticas para detectar variantes en genes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, es posible que los investigadores no conozcan todos esos genes y estén interesados ​​en estudios que puedan ayudar a identificarlos en el futuro. Como parte opcional del estudio, los investigadores buscarán el consentimiento de los participantes para usar su muestra de ADN para ayudar a comprender el desarrollo del cáncer y otras enfermedades. Las posibles investigaciones futuras pueden incluir otras investigaciones sobre el riesgo de cáncer hereditario o el vínculo entre el ADN y los resultados médicos, incluida la respuesta al tratamiento o las contribuciones a la investigación de otras enfermedades. Algunas investigaciones pueden incluir la secuenciación del genoma completo, un método que determina la secuencia exacta del ADN de una persona. Los participantes pueden rechazar la participación en este aspecto del estudio y solo utilizar sus muestras para el estudio principal.

Los participantes elegibles serán identificados a través de uno de dos mecanismos. La mayoría se identificará a través del sistema de registro de salud electrónico (EHR), que en Penn Medicine es Epic, y se remitirá directamente al equipo del estudio a través de un registro de Epic. Los participantes serán evaluados por un coordinador de investigación del estudio para determinar la elegibilidad del estudio, asegurándose de que no cumplan con ninguno de los criterios de exclusión del estudio según la información contenida en el EHR.

Alternativamente, algunos participantes elegibles serán identificados en el momento en que vean a un asesor genético en una de las prácticas de genética del cáncer de Penn Medicine y serán reclutados por su asesor genético local con aleatorización inmediata. Estos pacientes incluirán, por ejemplo, pacientes que necesitan ser vistos más rápido de lo que serían recogidos a través del registro de Epic (por ejemplo, participantes con cáncer de mama antes de la cirugía). Los pacientes que ya tienen una cita programada con genética del cáncer en el momento en que el registro de Epic los selecciona serán reclutados a través de sus asesores genéticos.

Los participantes que no cumplan con las pautas de NCCN/ACMG para la derivación a un asesor genético recibirán atención clínica de rutina, que no incluye una visita al asesor genético ni pruebas genéticas para la predisposición al cáncer. Los participantes que cumplan con las pautas de NCCN/ACMG serán remitidos a un asesor genético en su institución de tratamiento. Las pruebas genéticas se ordenarán según la recomendación clínica del asesor genético y la preferencia del paciente. Se realizará un seguimiento de los participantes de este brazo que reciban pruebas genéticas y los resultados se ingresarán manualmente en la base de datos del estudio, aunque si se realizan las pruebas en Ambry Genetics, los resultados positivos se pueden importar directamente a PennChart (nuestra instancia local de Epic) a través de una interfaz segura. .

Los participantes asignados aleatoriamente al grupo de pruebas universales se someterán a pruebas genéticas utilizando un amplio panel de genes de riesgo de cáncer a través de Ambry Genetics. A los participantes se les tomarán muestras de saliva. Para los pacientes de bajo riesgo, así como para los pacientes de alto riesgo que rechazan las visitas del asesor genético (GC), los coordinadores de investigación (RC) enviarán por correo un kit de saliva, junto con un correo prepago dirigido a Ambry Genetics y un formulario de solicitud de prueba completo. al participante.

Los pedidos se realizarán en PennChart y se vincularán directamente con la interfaz de programación de aplicaciones (API) de Ambry Genetics. Esta funcionalidad ya se ha creado e implementado en PennChart. Para ambos brazos, los informes clínicos de Ambry, incluidas las interpretaciones de variantes, se importan directamente a PennChart. Los resultados de los participantes vistos por un GC serán devueltos por ese equipo de atención. A los participantes que den su consentimiento de forma remota se les informará con anticipación que serán notificados por su método preferido (portal del paciente, correo postal, correo electrónico) que sus resultados genéticos están disponibles. Los resultados negativos se proporcionarán por ese método, con la opción de una visita de GC a pedido. A los participantes con resultados positivos patogénicos/probablemente patogénicos o variante de significado incierto (P/LP o VUS) se les informará que los resultados están disponibles y el asesor genético del estudio o su asesor genético clínico se los devolverán por teléfono. Los resultados de VUS se devolverán a los pacientes evaluados con las advertencias correspondientes.

Determinación del riesgo genético entre familiares adultos de primer grado: esta parte del estudio explorará las diferencias en la determinación del riesgo genético entre familiares adultos de primer grado de pacientes asignados al brazo de prueba universal en comparación con el brazo dirigido por fenotipo después de una combinación de derivación por parte del probando y contacto directo con el equipo clínico y/o de investigación. Los investigadores plantean la hipótesis de que, al evaluar a todos los pacientes adultos jóvenes con tumores sólidos con un panel integral de riesgo de cáncer de línea germinal en lugar de seguir el enfoque estándar dirigido por las guías para las pruebas genéticas de línea germinal de pacientes con cáncer, los investigadores identificarán una mayor proporción de sus primeros familiares de grado como en mayor riesgo de cáncer genético.