Genetische tests bij jonge volwassenen met kankeronderzoek (Gen-Y)

De onderzoekers zullen een gerandomiseerde studie uitvoeren onder jongvolwassen (YA) kankerpatiënten om de hypothese rigoureus te testen dat universeel testen veel YA-patiënten identificeert met risico op kiembaankanker die zouden worden gemist door conventionele teststrategieën, om de naleving van risicobeperkende interventies onder YA's te verbeteren met vatbaarheid voor kanker, en om de vaststelling bij familieleden van deze patiënten met een verhoogd genetisch risico te vergroten. Het primaire resultaat van de gerandomiseerde studie zal de vaststelling van probands zijn, maar in een begeleidende studie zullen de onderzoekers ook het incrementele nut van universele tests onderzoeken met betrekking tot de vaststelling van risico's bij familieleden.

Instemmende patiënten zullen onmiddellijk worden gerandomiseerd met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatie-algoritme met behulp van gepermuteerde variabele blokgroottes met een verborgen reeks. Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van geslacht, verwijzingscriteria van het National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) (voldoet/voldoet niet aan) en ziekenhuis (d.w.z. HUP vs. andere Penn Medicine-ziekenhuizen). Merk op dat vanwege de demografische verschillen tussen ziekenhuizen de onderzoekers het ziekenhuistype gebruiken als proxy voor ras/etniciteit en er dus niet apart voor zullen stratificeren. Randomisatie vindt plaats in een verhouding van 2:1 (experimenteel: controle).

De inschrijving van patiënten voor genetische tests zal binnen de eerste 12 maanden worden voltooid. Als patiënten een pathogeen of waarschijnlijk pathogeen resultaat krijgen, worden ze gedurende maximaal vijf jaar gevolgd om de impact van de klinische beslissingsondersteuning te evalueren. De werving eindigt wanneer er ongeveer 1238 proefpersonen zijn ingeschreven. Onderwerpen zullen worden gerekruteerd op vijf locaties van Penn Medicine, waaronder het Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) en Lancaster General Hospital (LGH).

Patiënten die op de hoogte worden gebracht van hun geschiktheidsstatus en interesse tonen in deelname aan de studie, worden doorverwezen naar een educatieve website over het risico op erfelijke kanker en de implicaties van genetische tests voor patiënten en familieleden. Ook krijgen ze informatie over het onderzoek. Als ze toestemming willen geven na het bekijken van de educatieve module, worden patiënten automatisch naar REDCap gestuurd waar ze, na toestemming, ook een korte enquête zullen invullen om demografische gegevens en familiegeschiedenis te verkrijgen. Patiënten hebben ook de mogelijkheid om informatie te bekijken, toestemming te geven en het verzamelen van sociodemografische en familiehistorische gegevens in te vullen via papieren formulieren.

Na het verstrekken van ondertekende geïnformeerde toestemming en bepaling van hoog/laag risico (gebaseerd op ACMG/NCCN-richtlijnen en bepaald door de onderzoekscoördinator van het onderzoek of de klinisch genetisch adviseur zoals hierboven beschreven), worden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 (experimenteel: controle) in een van de twee onderzoeksarmen gestratificeerd naar geslacht, voldoend aan de NCCN/ACMG-criteria en ziekenhuistype (HUP vs. overig). Studie-ingeschrevenen worden aangemoedigd om zich aan te melden voor het gebruik van hun lokale patiëntenportaal, als ze dit nog niet hebben gedaan, om studiecommunicatie, gezondheidsinformatie en waarschuwingen voor gezondheidsonderhoud te ontvangen.

De behandeling van patiënten die gerandomiseerd zijn naar de fenotype-gebaseerde (standaard) arm zal afhangen van het feit of ze een hoog of laag risico lopen op het hebben van een genetische aanleg. Patiënten die niet aan de criteria met een hoog risico voldoen, krijgen routinematige klinische zorg (d.w.z. geen studiegerichte verwijzing naar een genetisch adviseur). Patiënten die wel aan risicovolle criteria voldoen, zullen worden doorverwezen naar een genetisch adviseur in hun behandelende Penn Medicine-instelling voor een standaard evaluatie en testen van kankergenetica op basis van de aanbeveling van de genetisch adviseur en de voorkeur van de patiënt. Deelnemers aan deze arm die genetische tests ondergaan, worden gevolgd en de resultaten worden handmatig ingevoerd in de onderzoeksdatabase, hoewel als ze worden getest bij Ambry Genetics (het laboratorium dat wordt gebruikt in de universele testinterventie-arm), positieve resultaten direct worden geïmporteerd in PennChart (de lokale instantie van Epic van de onderzoekers) via een beveiligde interface, die al is gebouwd en operationeel is.

Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de universele testarm zullen ofwel een speeksel- of bloedmonster verstrekken voor sequencing van een breed genenpanel voor kankerrisico, uitgevoerd door Ambry Genetics. Genetische testresultaten gaan rechtstreeks naar PennChart van Ambry via een beveiligde interface (HL7). Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze een hoog risico lopen volgens de NCCN/ACMG-criteria, zullen worden doorverwezen naar een genetisch adviseur in hun behandelende instelling, die zal worden gevraagd om tests te ondergaan met behulp van het Ambry brede kankerrisico-genenpanel in plaats van met de gebruikelijke klinische tests. Als ze geen follow-up ondergaan voor klinische tests, zoals hierboven beschreven, zullen ze worden getest door het onderzoeksteam, met behulp van opgestuurde genetische testkits (met vooraf betaalde mailers naar Ambry Genetics). Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze een laag risico lopen, zullen worden getest met behulp van het Ambry brede genenpanel voor kankerrisico via opgestuurde genetische testkits (zoals hierboven).

Deelnemers die door een genetisch adviseur worden gezien, zullen hun resultaten door hun zorgteam aan hen worden bekendgemaakt. Deelnemers die zich op afstand inschrijven, krijgen bericht dat hun resultaten beschikbaar zijn via hun voorkeursmethode (patiëntenportaal, post of e-mail). Die patiënten met een negatief resultaat krijgen het resultaat via de voorkeursmethode en krijgen de mogelijkheid om met een genetisch adviseur te spreken. Die patiënten met positieve resultaten zullen hun resultaten telefonisch ontvangen door de studie of hun klinisch genetische adviseurs of arts. Patiënten die bij Ambry zijn getest, zullen hun resultaten rechtstreeks in hun grafieken importeren via HL7; vrijgave van resultaten via MyPennMedicine (MPM) vindt pas plaats nadat erfelijkheidsadviseur of arts met de patiënt heeft gesproken (handmatige vrijgave).

Als onderdeel van deze studie worden genetische tests uitgevoerd voor varianten in genen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op kanker. Het is echter mogelijk dat de onderzoekers niet van al deze genen op de hoogte zijn en de onderzoekers zijn geïnteresseerd in studies die kunnen helpen om ze in de toekomst te identificeren. Als optioneel onderdeel van het onderzoek zullen de onderzoekers toestemming vragen aan de deelnemers om hun DNA-monster te gebruiken om de ontwikkeling van kanker en andere ziekten te helpen begrijpen. Mogelijk toekomstig onderzoek kan betrekking hebben op ander onderzoek naar het risico op erfelijke kanker of het verband tussen DNA en medische uitkomsten, waaronder respons op behandeling of bijdragen aan ander ziekteonderzoek. Sommige onderzoeken kunnen sequentiebepaling van het hele genoom omvatten, een methode die de exacte volgorde van iemands DNA bepaalt. Deelnemers kunnen deelname aan dit aspect van het onderzoek weigeren en hun monsters alleen laten gebruiken voor het hoofdonderzoek.

In aanmerking komende deelnemers zullen worden geïdentificeerd via een van twee mechanismen. De meeste zullen worden geïdentificeerd via het elektronische gezondheidsdossier (EPD) -systeem, dat bij Penn Medicine Epic is, en zullen rechtstreeks naar het onderzoeksteam worden verwezen via een Epic-register. Deelnemers worden gescreend door een onderzoekscoördinator van het onderzoek om te bepalen of ze in aanmerking komen voor het onderzoek, om er zeker van te zijn dat ze niet voldoen aan een van de uitsluitingscriteria van het onderzoek op basis van informatie in het EPD.

Als alternatief zullen enkele in aanmerking komende deelnemers worden geïdentificeerd op het moment dat ze een genetisch adviseur zien in een van de Penn Medicine-praktijken voor kankergenetica en worden aangeworven door hun plaatselijke genetisch adviseur met onmiddellijke randomisatie. Deze patiënten omvatten bijvoorbeeld patiënten die sneller moeten worden gezien dan zouden worden opgepikt via het Epic-register (bijv. Borstkankerdeelnemers vóór de operatie). Patiënten die al een afspraak hebben gepland met kankergenetica op het moment dat ze worden opgehaald door het Epic-register, worden gerekruteerd via hun genetisch adviseurs.

Deelnemers die niet voldoen aan de NCCN/ACMG-richtlijnen voor doorverwijzing naar een genetisch adviseur, krijgen routinematige klinische zorg, waarbij een bezoek aan een genetisch adviseur of genetisch testen op aanleg voor kanker niet is inbegrepen. Deelnemers die wel aan de NCCN/ACMG-richtlijnen voldoen, worden doorverwezen naar een genetisch adviseur van hun behandelende instelling. Genetische tests zullen worden besteld op basis van de klinische aanbeveling van de genetisch adviseur en de voorkeur van de patiënt. Deelnemers aan deze arm die genetische tests ondergaan, worden gevolgd en de resultaten worden handmatig ingevoerd in de onderzoeksdatabase, maar als ze worden getest bij Ambry Genetics, kunnen positieve resultaten rechtstreeks worden geïmporteerd in PennChart (onze lokale instantie van Epic) via een beveiligde interface .

Deelnemers die gerandomiseerd zijn naar de universele testarm zullen genetisch worden getest met behulp van een breed kankerrisico-genenpanel via Ambry Genetics. Bij de deelnemers worden speekselmonsters afgenomen. Voor patiënten met een laag risico, maar ook voor patiënten met een hoog risico die bezoeken aan de Genetic Counselor (GC) afwijzen, sturen de onderzoekscoördinatoren (RC's) een speekselkit, samen met een prepaid mailer gericht aan Ambry Genetics en een ingevuld aanvraagformulier voor tests. aan de deelnemer.

Bestellingen worden in PennChart geplaatst en zijn direct gekoppeld aan de Ambry Genetics Application Programming Interface (API). Deze functionaliteit is al gebouwd en geïmplementeerd in PennChart. Voor beide armen worden klinische rapporten van Ambry inclusief variantinterpretaties rechtstreeks in PennChart geïmporteerd. Deelnemers die door een GC worden gezien, krijgen hun resultaten teruggestuurd door dat zorgteam. Deelnemers die op afstand toestemming geven, krijgen van tevoren te horen dat ze via hun voorkeursmethode (patiëntenportaal, post, e-mail) op de hoogte zullen worden gebracht dat hun genetische resultaten beschikbaar zijn. Negatieve resultaten worden op die manier geleverd, met de mogelijkheid van een GC-bezoek op aanvraag. Deelnemers met positieve resultaten pathogeen/waarschijnlijk pathogeen of variant met onzekere significantie (P/LP of VUS) krijgen te horen dat er resultaten beschikbaar zijn en worden telefonisch teruggestuurd door de studiegenetisch adviseur of hun klinisch genetisch adviseur. VUS-resultaten zullen met de nodige voorbehoud worden geretourneerd aan geteste patiënten.

Vaststelling van genetisch risico bij volwassen familieleden in de eerste graad: dit deel van het onderzoek zal de verschillen onderzoeken in de vaststelling van genetisch risico tussen volwassen familieleden in de eerste graad van patiënten die zijn toegewezen aan de universele testarm in vergelijking met de fenotypegerichte arm na een combinatie van verwijzing door de proband en directe outreach van klinische en/of onderzoeksteams. De onderzoekers veronderstellen dat, door alle jongvolwassen patiënten met solide tumoren te testen met een uitgebreid risicopanel voor kiembaankanker in plaats van de standaardrichtlijngerichte benadering van kiembaangenetisch testen van patiënten met kanker te volgen, de onderzoekers een groter deel van hun eerste- graadverwanten met een verhoogd risico op genetische kanker.