Genetiska tester hos unga vuxna med cancerstudie (Gen-Y)

Utredarna kommer att genomföra en randomiserad studie bland unga vuxna (YA) cancerpatienter för att noggrant testa hypotesen att universell testning identifierar många YA-patienter med risk för könscellscancer som skulle saknas av konventionella teststrategier, för att förbättra efterlevnaden av riskreducerande interventioner bland YA:er med cancermottaglighet, och att öka bedömningen bland anhöriga till dessa patienter med ökad genetisk risk. Det primära resultatet av den randomiserade studien kommer att vara fastställande av probands, men i en kompletterande studie kommer utredarna också att utforska den inkrementella användbarheten av universella tester med avseende på fastställande av risk bland släktingar.

Samtyckande patienter kommer omedelbart att randomiseras med hjälp av en datorgenererad randomiseringsalgoritm som använder permuterade variabla blockstorlekar med en dold sekvens. Randomisering kommer att stratifieras efter kön, National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) remisskriterier (uppfyller/uppfyller inte) och sjukhus (d.v.s. HUP vs. andra Penn Medicine-sjukhus). Observera att på grund av demografiska skillnader mellan sjukhus, använder utredarna sjukhustyp som en proxy för ras/etnicitet och kommer därför inte att stratifiera för det separat. Randomisering kommer att ske i förhållandet 2:1 (experimentell: kontroll).

Patientregistrering för genetisk testning kommer att slutföras inom de första 12 månaderna. Om patienter får ett patogent eller troligt patogent resultat kommer de att följas i upp till fem år för att utvärdera effekten av det kliniska beslutsstödet. Rekryteringen avslutas när cirka 1238 ämnen är inskrivna. Försökspersoner kommer att rekryteras på fem Penn Medicine-platser, inklusive Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) och Lancaster General Hospital (LGH).

Patienter som underrättas om sin behörighetsstatus och indikerar intresse för studiedeltagande kommer att hänvisas till en utbildningswebbplats om ärftlig cancerrisk och konsekvenserna av genetiska tester för patienter och familjemedlemmar. De kommer också att få information om studien. Om de vill ge sitt samtycke efter att ha tittat på utbildningsmodulen kommer patienterna automatiskt att skickas till REDCap där de, efter samtycke, också kommer att fylla i en kort undersökning för att få demografisk information och familjehistoria. Patienter kommer också att ha möjlighet att granska information, ge samtycke och fylla i sociodemografisk och familjehistorisk datainsamling via pappersformulär.

Vid tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke och fastställande av hög/låg risk (baserat på ACMG/NCCN-riktlinjer och bestämt av antingen studiens forskningskoordinator eller klinisk genetisk rådgivare enligt ovan), kommer patienter att randomiseras i förhållandet 2:1 (experimentellt: kontroll) i en av de två studiearmarna stratifierade efter kön, som uppfyller NCCN/ACMG-kriterierna och sjukhustyp (HUP vs. annan). Studerande kommer att uppmuntras att registrera sig för att använda sin lokala patientportal, om de inte redan har gjort det, för att få studiekommunikation, hälsoinformation och hälsovårdsvarningar.

Hanteringen av patienter som randomiserats till den fenotypbaserade (standard) armen kommer att bero på om de identifieras ha hög eller låg risk att ha en genetisk predisposition. Patienter som inte uppfyller högriskkriterier kommer att ha rutinmässig klinisk vård (d.v.s. ingen studieinriktad remiss till en genetisk rådgivare). Patienter som uppfyller högriskkriterier kommer att hänvisas till en genetisk rådgivare vid deras behandlande Penn Medicine-institution för en standardutvärdering och testning av cancergenetik baserat på genetisk rådgivares rekommendation och patientens preferenser. Deltagare i denna arm som får genetiska tester kommer att spåras och resultat kommer att matas in manuellt i studiedatabasen, men om de testas på Ambry Genetics (labbet som används i interventionsarmen för universell testning) kommer positiva resultat att importeras direkt till PennChart (utredarnas lokala instans av Epic) via ett säkert gränssnitt, som redan har byggts och är i drift.

Patienter som randomiserats till den universella testarmen kommer att tillhandahålla antingen ett saliv- eller blodprov för att få sekvensering av en bred cancerriskgenpanel utförd av Ambry Genetics. Genetiska testresultat kommer att gå direkt in i PennChart från Ambry via ett säkert gränssnitt (HL7). Patienter som identifieras ha hög risk enligt NCCN/ACMG-kriterier kommer att hänvisas till en genetisk rådgivare vid sin behandlande institution, som kommer att bli ombedd att erhålla tester med hjälp av Ambrys breda cancerriskgenpanel snarare än genom vanliga kliniska tester. Om de inte följer upp för kliniska tester, som beskrivits ovan, kommer de att testas av studieteamet med hjälp av genetiskt testkit (med förbetalda utskick till Ambry Genetics). Patienter som identifieras med låg risk kommer att genomgå testning med Ambry breda cancerriskgenpanel via postade genetiska testsatser (enligt ovan).

Deltagare som ses av en genetisk rådgivare kommer att få sina resultat avslöjade för dem av sitt vårdteam. Deltagare som registrerar sig på distans kommer att meddelas att deras resultat är tillgängliga via deras föredragna metod (patientportal, post eller e-post). De patienter med ett negativt resultat kommer att få resultatet via den föredragna metoden och ges möjlighet att prata med en genetisk rådgivare. De patienter med positiva resultat kommer att få sina resultat via telefon av antingen studien eller deras kliniska genetiska rådgivare eller läkare. Patienter som testas på Ambry kommer att få sina resultat direktimporterade till sina diagram via HL7; frigivning av resultat via MyPennMedicine (MPM) kommer endast att ske efter att genetisk rådgivare eller läkare har talat med patienten (manuell frigivning).

Som en del av denna studie görs genetiska tester för varianter av gener som är kända för att vara associerade med ökad cancerrisk. Det är dock möjligt att utredarna inte känner till alla sådana gener, och utredarna är intresserade av studier som kan hjälpa till att identifiera dem i framtiden. Som en valfri del av studien kommer utredarna att söka samtycke från deltagarna att använda deras DNA-prov för att hjälpa till att förstå utvecklingen av cancer och andra sjukdomar. Möjlig framtida forskning kan inkludera annan forskning om ärftlig cancerrisk eller kopplingen mellan DNA och medicinska resultat, inklusive svar på behandling eller bidrag till annan sjukdomsforskning. Viss forskning kan innefatta helgenomsekvensering, en metod som bestämmer den exakta sekvensen av en persons DNA. Deltagare kan avböja deltagande i denna aspekt av studien och endast få sina prover använda för huvudstudien.

Berättigade deltagare kommer att identifieras genom en av två mekanismer. De flesta kommer att identifieras genom det elektroniska journalsystemet (EHR), som på Penn Medicine är Epic, och kommer att hänvisas direkt till studiegruppen via ett Epic-register. Deltagarna kommer att screenas av en studieforskningskoordinator för att avgöra studieberättigande, och se till att de inte uppfyller några av studiens uteslutningskriterier baserat på informationen i EHR.

Alternativt kommer vissa berättigade deltagare att identifieras när de träffar en genetisk rådgivare vid en av Penn Medicines cancergenetikpraktiker och rekryteras av sin lokala genetiska rådgivare med omedelbar randomisering. Dessa patienter kommer till exempel att inkludera patienter som behöver ses snabbare än vad som skulle plockas upp genom Epic-registret (t.ex. bröstcancerdeltagare före operation). Patienter som redan har schemalagt tid med cancergenetik när de hämtas av Epic-registret kommer att rekryteras genom sina genetiska rådgivare.

Deltagare som inte uppfyller NCCN/ACMG-riktlinjerna för remiss till en genetisk rådgivare kommer att ha rutinmässig klinisk vård, vilket inte inkluderar ett besök av en genetisk rådgivare eller genetisk testning för cancerpredisposition. Deltagare som uppfyller NCCN/ACMG-riktlinjerna kommer att hänvisas till en genetisk rådgivare vid sin behandlande institution. Genetisk testning kommer att beställas baserat på den genetiska rådgivarens kliniska rekommendation och patientens preferenser. Deltagare på denna arm som får genetiska tester kommer att spåras och resultat kommer att matas in manuellt i studiedatabasen, men om de testas hos Ambry Genetics kan positiva resultat importeras direkt till PennChart (vår lokala instans av Epic) via ett säkert gränssnitt .

Deltagare som randomiserats till den universella testarmen kommer att ha genetiska tester med hjälp av en bred cancerriskgenpanel genom Ambry Genetics. Deltagarna kommer att få salivprover samlade. För lågriskpatienter, såväl som för högriskpatienter som tackar nej till besök av genetiska rådgivare (GC), kommer forskningskoordinatorer (RC) att skicka ett salivkit, tillsammans med ett förbetalt brev adresserat till Ambry Genetics och ett ifyllt testformulär, till deltagaren.

Beställningar kommer att göras i PennChart och länkas direkt till Ambry Genetics applikationsprogrammeringsgränssnitt (API). Denna funktionalitet har redan byggts och implementerats i PennChart. För båda armarna importeras kliniska rapporter från Ambry inklusive varianttolkningar direkt till PennChart. Deltagare som ses av en GC kommer att få sina resultat returnerade av det vårdteamet. Deltagare som ger sitt samtycke på distans kommer att få veta i förväg att de kommer att meddelas genom sin föredragna metod (patientportal, e-post, e-post) att deras genetiska resultat är tillgängliga. Negativa resultat kommer att tillhandahållas med den metoden, med möjlighet till ett GC-besök på begäran. Deltagare med positiva resultat patogena/sannolikt patogena eller variant av osäker signifikans (P/LP eller VUS) kommer att få veta att resultaten är tillgängliga och returneras per telefon av studiens genetiska rådgivare eller deras kliniska genetiska rådgivare. VUS-resultat kommer att returneras till testade patienter med lämpliga varningar.

Fastställande av genetisk risk bland 1:a gradens vuxna släktingar: Denna del av studien kommer att undersöka skillnader i fastställande av genetisk risk bland 1:a gradens vuxna släktingar till patienter som tilldelats den universella testarmen jämfört med den fenotypriktade armen efter en kombination av remiss från proband och direkt klinisk och/eller forskargrupps uppsökande verksamhet. Utredarna antar att utredarna, genom att testa alla unga vuxna patienter med solida tumörer med en omfattande riskpanel för könscellscancer snarare än att följa den standardriktade strategin för genetisk testning av könsceller hos patienter med cancer, kommer utredarna att identifiera en högre andel av deras första- grad släktingar som löper ökad risk för genetisk cancer.