Badania genetyczne u młodych dorosłych chorych na raka (Gen-Y)

Badacze przeprowadzą randomizowaną próbę wśród młodych dorosłych pacjentów z rakiem (YA), aby rygorystycznie przetestować hipotezę, że uniwersalne testy identyfikują wielu pacjentów z YA z ryzykiem raka linii zarodkowej, którzy zostaliby pominięci przez konwencjonalne strategie testowania, aby poprawić przestrzeganie interwencji zmniejszających ryzyko wśród YA z podatności na raka i zwiększenia pewności wśród krewnych tych pacjentów o zwiększonym ryzyku genetycznym. Głównym wynikiem randomizowanego badania będzie ustalenie probantów, ale w badaniu towarzyszącym badacze zbadają również przyrostową użyteczność testów uniwersalnych w odniesieniu do ustalenia ryzyka wśród krewnych.

Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną natychmiast przydzieleni losowo przy użyciu wygenerowanego komputerowo algorytmu randomizacji przy użyciu permutowanych zmiennych rozmiarów bloków z ukrytą sekwencją. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według płci, kryteriów skierowania National Comprehensive Cancer Network/American College of Medical Genetics and Genomics (NCCN/ACMG) (spełnia/nie spełnia) oraz szpitala (tj. HUP vs. inne szpitale Penn Medicine). Należy zauważyć, że ze względu na różnice demograficzne między szpitalami, badacze używają typu szpitala jako wskaźnika zastępczego dla rasy/pochodzenia etnicznego i dlatego nie będą dla niego osobno stratyfikować. Randomizacja nastąpi w stosunku 2:1 (eksperyment: kontrola).

Rekrutacja pacjentów do badań genetycznych zostanie zakończona w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Jeśli pacjenci otrzymają patogenny lub prawdopodobnie patogenny wynik, będą obserwowani przez okres do pięciu lat, aby ocenić wpływ wsparcia decyzji klinicznych. Rekrutacja zakończy się, gdy zgłosi się około 1238 osób. Pacjenci będą rekrutowani w pięciu ośrodkach Penn Medicine, w tym Hospital of the University of Pennsylvania (HUP), Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Pennsylvania Hospital (PAH), Chester County Hospital (CCH) i Lancaster General Hospital (LGH).

Pacjenci, którzy zostaną powiadomieni o swoim statusie kwalifikowalności i wykażą zainteresowanie udziałem w badaniu, zostaną przekierowani na edukacyjną stronę internetową dotyczącą dziedzicznego ryzyka raka i implikacji badań genetycznych dla pacjentów i członków ich rodzin. Otrzymają również informacje o badaniu. Jeśli wyrażą zgodę po obejrzeniu modułu edukacyjnego, zostaną automatycznie przekierowani do REDCap, gdzie po wyrażeniu zgody wypełnią również krótką ankietę w celu uzyskania danych demograficznych i informacji o historii rodziny. Pacjenci będą mieli również możliwość przejrzenia informacji, wyrażenia zgody oraz uzupełnienia danych socjodemograficznych i wywiadu rodzinnego za pomocą papierowych formularzy.

Po uzyskaniu podpisanej świadomej zgody i ustaleniu wysokiego/niskiego ryzyka (na podstawie wytycznych ACMG/NCCN i ustalonego przez koordynatora badań lub doradcę ds. genetyki klinicznej, jak opisano powyżej), pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 2:1 (eksperyment: grupa kontrolna) do jednego z dwóch ramion badania podzielonych według płci, spełniających kryteria NCCN/ACMG i typu szpitala (HUP vs. inny). Osoby biorące udział w badaniu będą zachęcane do zarejestrowania się w celu korzystania z lokalnego portalu pacjentów, jeśli jeszcze tego nie zrobiły, w celu otrzymywania komunikatów dotyczących badań, informacji zdrowotnych i ostrzeżeń dotyczących stanu zdrowia.

Postępowanie z pacjentami przydzielonymi losowo do ramienia opartego na fenotypie (standardowym) będzie zależeć od tego, czy zostaną oni zidentyfikowani jako osoby z wysokim lub niskim ryzykiem predyspozycji genetycznych. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów wysokiego ryzyka, będą objęci rutynową opieką kliniczną (tj. bez skierowania do doradcy genetycznego w celu badania). Pacjenci, którzy spełniają kryteria wysokiego ryzyka, zostaną skierowani do poradni genetycznej w leczącej ich placówce Penn Medicine w celu przeprowadzenia standardowej oceny i testów w zakresie genetyki raka w oparciu o zalecenia doradcy genetycznego i preferencje pacjenta. Uczestnicy tej grupy, którzy zostaną poddani testom genetycznym, będą śledzeni, a wyniki zostaną ręcznie wprowadzone do bazy danych badań, chociaż jeśli zostaną przetestowani w Ambry Genetics (laboratorium wykorzystywane w grupie interwencyjnej obejmującej testy uniwersalne), pozytywne wyniki zostaną bezpośrednio zaimportowane do PennChart (lokalna instancja Epic badaczy) za pośrednictwem bezpiecznego interfejsu, który został już zbudowany i działa.

Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia badania uniwersalnego dostarczą próbkę śliny lub krwi w celu sekwencjonowania szerokiego panelu genów ryzyka raka przeprowadzonego przez Ambry Genetics. Wyniki testów genetycznych trafią bezpośrednio do PennChart z Ambry za pośrednictwem bezpiecznego interfejsu (HL7). Pacjenci zidentyfikowani jako należący do grupy wysokiego ryzyka zgodnie z kryteriami NCCN/ACMG zostaną skierowani do doradcy genetycznego w ich instytucji leczącej, który zostanie poproszony o wykonanie testów z użyciem szerokiego panelu genów ryzyka zachorowania na raka firmy Ambry, a nie zwykłych testów klinicznych. Jeśli nie zgłoszą się na badania kliniczne, jak opisano powyżej, zostaną przetestowane przez zespół badawczy przy użyciu zestawów do testów genetycznych wysłanych pocztą (z opłaconymi z góry przesyłkami pocztowymi do Ambry Genetics). Pacjenci zidentyfikowani jako należący do grupy niskiego ryzyka zostaną poddani testom przy użyciu szerokiego panelu genów ryzyka raka firmy Ambry za pośrednictwem przesłanych pocztą zestawów do testów genetycznych (jak powyżej).

Wyniki uczestników, których spotkał doradca genetyczny, zostaną ujawnione przez ich zespół opiekuńczy. Uczestnicy zapisujący się zdalnie zostaną powiadomieni, że ich wyniki są dostępne w preferowany przez nich sposób (portal pacjenta, poczta lub e-mail). Pacjenci z wynikiem negatywnym otrzymają wynik preferowaną metodą i otrzymają możliwość rozmowy z doradcą genetycznym. Pacjenci z pozytywnymi wynikami zostaną poinformowani o wynikach przez telefon albo przez badacza, albo przez doradcę ds. genetyki klinicznej albo przez lekarza. Wyniki pacjentów przebadanych w Ambry zostaną bezpośrednio zaimportowane do ich wykresów za pośrednictwem HL7; Publikacja wyników za pośrednictwem MyPennMedicine (MPM) nastąpi dopiero po rozmowie z pacjentem przez doradcę genetycznego lub lekarza (publikacja ręczna).

W ramach tego badania przeprowadzane są testy genetyczne pod kątem wariantów genów, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem raka. Jednak możliwe jest, że badacze nie znają wszystkich takich genów, a badacze są zainteresowani badaniami, które mogą pomóc w ich identyfikacji w przyszłości. Jako opcjonalna część badania, badacze zwrócą się do uczestników o zgodę na wykorzystanie ich próbki DNA, aby pomóc zrozumieć rozwój raka i innych chorób. Ewentualne przyszłe badania mogą obejmować inne badania nad dziedzicznym ryzykiem raka lub powiązaniem między DNA a wynikami medycznymi, w tym odpowiedzią na leczenie lub wkładem w inne badania nad chorobami. Niektóre badania mogą obejmować sekwencjonowanie całego genomu, metodę, która określa dokładną sekwencję DNA danej osoby. Uczestnicy mogą odmówić udziału w tym aspekcie badania, a ich próbki zostaną wykorzystane wyłącznie do badania głównego.

Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zidentyfikowani za pomocą jednego z dwóch mechanizmów. Większość zostanie zidentyfikowana za pośrednictwem systemu elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR), który w Penn Medicine jest systemem Epic, i zostanie skierowana bezpośrednio do zespołu badawczego za pośrednictwem rejestru Epic. Uczestnicy zostaną przebadani przez koordynatora badania naukowego w celu ustalenia, czy kwalifikują się do udziału w badaniu, upewniając się, że nie spełniają żadnych kryteriów wykluczenia z badania na podstawie informacji zawartych w EHR.

Alternatywnie, niektórzy kwalifikujący się uczestnicy zostaną zidentyfikowani w czasie, gdy spotkają się z doradcą genetycznym w jednej z praktyk genetyki raka Penn Medicine i zrekrutowani przez lokalnego doradcę genetycznego z natychmiastową randomizacją. Tacy pacjenci będą na przykład obejmować pacjentów, którzy muszą zostać zbadani szybciej, niż byłoby to możliwe w rejestrze Epic (np. pacjenci z rakiem piersi przed operacją). Pacjenci, którzy mają już zaplanowane spotkanie z genetyką raka w momencie, gdy są odbierani przez rejestr Epic, będą rekrutowani przez swoich doradców genetycznych.

Uczestnicy, którzy nie spełniają wytycznych NCCN/ACMG dotyczących skierowania do doradcy genetycznego, będą objęci rutynową opieką kliniczną, która nie obejmuje wizyty doradcy genetycznego ani badań genetycznych pod kątem predyspozycji do raka. Uczestnicy, którzy spełnią wytyczne NCCN/ACMG, zostaną skierowani do poradni genetycznej w ich instytucji leczącej. Badania genetyczne zostaną zlecone na podstawie zaleceń klinicznych doradcy genetycznego i preferencji pacjenta. Uczestnicy tej grupy, którzy przejdą testy genetyczne, będą śledzeni, a wyniki zostaną ręcznie wprowadzone do bazy danych badań, chociaż jeśli są testowani w Ambry Genetics, pozytywne wyniki można bezpośrednio zaimportować do PennChart (nasza lokalna instancja Epic) za pośrednictwem bezpiecznego interfejsu .

Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy testów uniwersalnych zostaną poddani testom genetycznym przy użyciu szerokiego panelu genów ryzyka raka za pośrednictwem Ambry Genetics. Uczestnicy będą mieli pobierane próbki śliny. W przypadku pacjentów niskiego ryzyka, a także pacjentów wysokiego ryzyka, którzy odmówią wizyt doradcy genetycznego (GC), koordynatorzy badań (RC) wyślą zestaw do pobierania śliny wraz z opłaconą z góry przesyłką pocztową zaadresowaną do Ambry Genetics i wypełnionym formularzem zamówienia na badania, do uczestnika.

Zamówienia będą składane w PennChart i będą łączyć się bezpośrednio z interfejsem programowania aplikacji (API) Ambry Genetics. Ta funkcjonalność została już zbudowana i zaimplementowana w PennChart. Dla obu grup raporty kliniczne z Ambry, w tym różne interpretacje, są bezpośrednio importowane do PennChart. Uczestnicy widziani przez GC otrzymają wyniki zwrócone przez ten zespół opiekuńczy. Uczestnicy wyrażający zgodę na odległość zostaną z wyprzedzeniem poinformowani, że zostaną powiadomieni preferowaną metodą (portal pacjenta, poczta, e-mail), że ich wyniki genetyczne są dostępne. Wyniki ujemne zostaną dostarczone tą metodą, z możliwością wizyty w GC na życzenie. Uczestnicy z pozytywnymi wynikami patogenetyczny/prawdopodobnie patogenny lub wariant o niepewnym znaczeniu (P/LP lub VUS) zostaną poinformowani, że wyniki są dostępne i otrzymają telefon od doradcy genetycznego badania lub ich doradcy genetycznego klinicznego. Wyniki VUS zostaną zwrócone przebadanym pacjentom z odpowiednimi zastrzeżeniami.

Ustalenie ryzyka genetycznego wśród dorosłych krewnych pierwszego stopnia: Ta część badania zbada różnice w ustalaniu ryzyka genetycznego wśród dorosłych krewnych pierwszego stopnia pacjentów przypisanych do ramienia testu uniwersalnego w porównaniu z ramieniem ukierunkowanym na fenotyp po połączeniu skierowania przez probanta i bezpośredniego kontaktu zespołu klinicznego i/lub badawczego. Badacze postawili hipotezę, że badając wszystkich młodych dorosłych pacjentów z guzami litymi za pomocą kompleksowego panelu ryzyka raka linii zarodkowej, zamiast postępować zgodnie ze standardowym podejściem do badań genetycznych linii płciowej pacjentów z rakiem, kierując się wytycznymi, badacze zidentyfikują wyższy odsetek ich pierwszego krewnych stopnia jako o zwiększonym genetycznym ryzyku raka.