Undersøgelse, der undersøger effekten af ​​4 doser RPL554 givet som supplement til Tiotropium til patienter med KOL

Inklusionskriterier:

• Underskriv et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurerne, der kræves for undersøgelsen og er villige til at deltage i undersøgelsen.
• Mand eller kvinde i alderen mellem 40 og 80 år inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke.

• Skal acceptere at opfylde følgende fra den første dosis op til 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin:

  • Hvis han er:

    • Doner ikke sæd
    • Enten: være seksuelt afholdende i overensstemmelse med en patients sædvanlige og foretrukne livsstil (men acceptere at overholde præventionskravene nedenfor, hvis deres omstændigheder ændrer sig)
    • Eller: brug kondom med alle seksuelle partnere. Hvis partneren er i den fødedygtige alder, skal kondomet bruges sammen med sæddræbende middel, og en anden pålidelig form for prævention skal også anvendes (f.eks. mellemgulv/hætte med sæddræbende middel, etableret hormonprævention, intrauterin anordning)

  • Hvis kvinde:

    • være af ikke-fertil alder eller bruge en yderst effektiv form for prævention

• Få en 12-aflednings EKG-optagelse ved screening, der viser følgende (og ingen ændringer i præ-dosisværdien ved den første behandling, der vurderes som klinisk signifikant af investigator):

  • Puls mellem 45 og 90 slag i minuttet
  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≤450 msek for mænd og ≤ 470 msek for kvinder
  • QRS-interval ≤ 120 msek
  • Ingen klinisk signifikant abnormitet inklusive morfologi (f.eks. venstre grenblok, atrioventrikulær nodal dysfunktion, ST-segmentabnormiteter i overensstemmelse med iskæmi)
• I stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner og procedurer, herunder evnen til at bruge forstøveren korrekt.
• Body mass index (BMI) mellem 18 og 35 kg/m2 (inklusive) med en minimumsvægt på 45 kg.
• KOL-diagnose: Patienter med en KOL-diagnose som defineret af American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) retningslinjer (Celli og MacNee, 2004) med symptomer, der er kompatible med KOL i mindst 1 år før screening.
• Evne til at udføre acceptabel og reproducerbar spirometri.

• Post-bronkodilatator (fire pust albuterol) spirometri ved screening, der viser følgende:

  • FEV1/FVC-forhold på ≤0,70
  • FEV1 ≥30% og ≤70% af forventet normal* *National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III (Hankinson et al, 1999) vil blive brugt som reference for normale forudsagte værdier.
• Klinisk stabil KOL i de 4 uger før screening (besøg 1) og i perioden mellem besøg 1 og 2.
• En score på ≥2 på den modificerede Medical Research Council (mMRC) dyspnøskala ved screening.
• Et røntgenbillede af thorax (posterior-anterior) ved screening eller i de 12 måneder forud for screening, der ikke viser nogen klinisk signifikante abnormiteter uden relation til KOL.
• Overhold de samtidige medicinrestriktioner og forvent at gøre det i resten af ​​undersøgelsen.
• Nuværende og tidligere rygere med rygehistorie på ≥10 pakkeår.
• I stand til at trække sig fra langtidsvirkende bronkodilatatorer (bortset fra tiotropium) i hele undersøgelsens varighed og korttidsvirkende bronkodilatatorer i 6 timer før dosering.

Ekskluderingskriterier:

• En historie med livstruende KOL, inklusive indlæggelse på intensiv afdeling og/eller kræver intubation.
• KOL-eksacerbation, der kræver orale eller parenterale steroider, eller nedre luftvejsinfektion, der kræver antibiotika, inden for 3 måneder efter screening eller før den første behandling.
• En historie med en eller flere indlæggelser for KOL eller lungebetændelse inden for 6 måneder efter screening eller før den første behandling.
• Intolerance eller overfølsomhed over for albuterol, tiotropium eller andre muskarine receptorantagonister.
• Andre luftvejslidelser: Patienter med en aktuel diagnose af astma, aktiv tuberkulose, lungekræft, bronkiektasis, sarkoidose, lungefibrose, interstitielle lungesygdomme, ukontrolleret eller ustabil søvnapnø, kendt alfa-1-antitrypsin-mangel, pulmonal kerne, klinisk signifikant pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension. andre aktive lungesygdomme.
• Tidligere lungeresektion eller lungereduktionsoperation.
• Pulmonal rehabilitering, medmindre en sådan behandling har været stabil fra 4 uger før screening og forbliver stabil under undersøgelsen.
• Oral behandling for KOL (f.eks. orale steroider, theophyllin og roflumilast) eller antibiotika inden for 3 måneder før screening eller ICS-behandling inden for 4 uger før screening
• Forudgående eksponering for RPL554.
• Historie om, eller grund til at tro, at en patient har misbrugt stof eller alkohol inden for de seneste 5 år.
• Modtog et eksperimentelt lægemiddel inden for 30 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Patienter med ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, endokrin, aktiv hyperthyroidisme, neurologiske, hepatiske, gastrointestinale, renale, hæmatologiske, urologiske, immunologiske, psykiatriske eller oftalmiske sygdomme, som efterforskeren mener er klinisk signifikante. Dette omfatter enhver leversygdom eller moderat til svær nyreinsufficiens.
• Dokumenteret klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom: enhver historie med arytmier, angina, nylig (<1 år) eller mistænkt myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, ustabil eller ukontrolleret hypertension eller diagnose af hypertension inden for 3 måneder før screening.
• Brug af ikke-selektive orale β-blokkere.
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 6 uger før screening, manglende fuld restitution fra operationen ved screening eller planlagt operation til slutningen af ​​undersøgelsen.
• Påkrævet brug af iltbehandling, selv lejlighedsvis.
• Anamnese med malignitet i ethvert organsystem inden for 5 år, med undtagelse af lokaliserede hudkræftformer (basal- eller pladecellecelle).
• Klinisk signifikante abnorme værdier for laboratoriesikkerhedstest (hæmatologi, blodkemi, viral serologi eller urinanalyse) ved screening, som bestemt af investigator. Især kan alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase ikke være mere end det dobbelte af den øvre normalgrænse.
• Patienter med tilstande, der er følsomme over for antimuskarine virkninger, såsom snævervinklet glaukom, urinretention, prostatahypertrofi eller blærehalsobstruktion.
• Nuværende marihuanabrug (alle former).
• En afsløret historie eller en kendt af investigator, af væsentlig manglende overholdelse i tidligere undersøgelsesundersøgelser eller med ordineret medicin.
• Enhver anden grund, som efterforskeren vurderer, gør patienten uegnet til at deltage.