UW Udiagnosticerede Genetiske Sygdomme Program

Anslået 10.000 sjældne Mendelske genetiske lidelser påvirker tilsammen én ud af tolv individer. Det er vigtigt, at lidt over halvdelen af ​​disse sygdomme har en kendt genetisk årsag. Dette efterlader tusindvis af sygdomsgener, der venter på at blive opdaget, og millioner af berørte individer uden en diagnose. Efterforskerne vil behandle disse kritiske spørgsmål inden for genomisk medicin ved at bruge genomsekventering og andre 'omics-teknologier til at vurdere patienter, hvis omfattende kliniske undersøgelser ikke har kunnet give en diagnose. Hypotesen er, at disse udiagnosticerede sygdomspatienter, når de er nøje udvalgt, vil være en rig ressource til at opdage nye sygdomsgener.

Denne undersøgelse er forskningsdelen af ​​UW Undiagnosed Disease-programmet (UW-UDP). Det primære formål med denne undersøgelse er at opdage nye sygdomsgener og udvide de kendte fænotyper af sjældne Mendelske lidelser. De sekundære mål er: a) Diagnosticere individer med genetiske lidelser, som ikke er blevet diagnosticeret ved hjælp af konventionelle kliniske metoder, og give dem brugbar viden til at håndtere deres lidelser; b) Forbedre vores forståelse af patobiologien af ​​genetiske lidelser og sammenhængen mellem genomisk variation og sygdom; og c) Udvikle og afprøve nye diagnostiske teknologier og analyser.

Disse mål vil blive nået gennem tre mål:

Mål 1: Identificere kandidatsygdomsvarianter hos individer, der mistænkes for en udiagnosticeret genetisk lidelse ved brug af trio kortlæst genomsekventering og datadeling med sjældne sygdomsdatabaser GeneMatcher og MatchMaker Exchange.

Mål 2: Yderligere evaluere de personer, der ikke er diagnosticeret i mål 1, ved at bruge nye 'omics-teknologier og bioinformatikalgoritmer. Disse tilgange omfatter a) ultralang read de novo assembly-baseret genomisk sekventering; b) RNA-Seq; c) epigenomisk profilering og d) konformationel analyse af kromatinorganisation.

Mål 3: Give funktionelle vurderinger af udvalgte kandidatsygdomsgener og genomiske varianter opdaget i mål 1 og 2 gennem samarbejder med UW og eksterne modelorganismeforskere. Disse bestræbelser vil blive lettet gennem brugen af ​​en UW-modelorganismeforskerdatabase, der er knyttet til Canadian Rare Diseases Models and Mechanisms Network-databasen og et spirende globalt netværk af modelorganismeforskerdatabaser.

Dette forskningsprojekt er tæt integreret med UW-UDP's omfattende kliniske evalueringer af udiagnosticerede patienter. Standardkomponenten for klinisk pleje omfatter patienthenvisning, indsamling og vurdering af lægejournaler før besøg og klinikbesøg for omfattende fænotyping i begyndelsen af ​​undersøgelsen og for returnering af resultater ved undersøgelsens afslutning. Forskningsworkflowet omfatter genomsekventering, datadeling med globale sygdomsgenopdagelsesnetværk og opfølgende undersøgelser for at bestemme kausaliteten af ​​varianter identificeret ved genetisk testning. Denne undersøgelse vil fremme forståelsen af ​​genetisk sygdoms patobiologi, forbedre klinisk diagnostik og hjælpe med diagnosticering og håndtering af individer med tidligere udiagnosticerede sjældne lidelser både inden for Wisconsin og uden for dets grænser.