UW-programmet for udiagnostiserte genetiske sykdommer

Anslagsvis 10 000 sjeldne mendelske genetiske lidelser påvirker til sammen én av tolv individer. Viktigere er at litt over halvparten av disse sykdommene har en kjent genetisk årsak. Dette etterlater tusenvis av sykdomsgener som venter på å bli oppdaget og millioner av berørte individer uten en diagnose. Etterforskerne vil ta opp disse kritiske problemene i genomisk medisin ved å bruke genomsekvensering og andre 'omics-teknologier' for å vurdere pasienter hvis omfattende kliniske undersøkelser ikke har klart å gi en diagnose. Hypotesen er at, når de er nøye utvalgt, vil disse udiagnostiserte sykdomspasientene være en rik ressurs for å oppdage nye sykdomsgener.

Denne studien er forskningsarmen til UW Undiagnosed Disease-programmet (UW-UDP). Hovedmålet med denne studien er å oppdage nye sykdomsgener og utvide de kjente fenotypene av sjeldne mendelske lidelser. De sekundære målene er: a) Diagnostisere individer med genetiske lidelser som ikke har blitt diagnostisert ved bruk av konvensjonelle kliniske midler og gi dem praktisk kunnskap for å håndtere lidelsene deres; b) Forbedre vår forståelse av patobiologien til genetiske lidelser og sammenhengen mellom genomisk variasjon og sykdom; og c) Utvikle og prøve ut nye diagnostiske teknologier og analyser.

Disse målene skal nås gjennom tre mål:

Mål 1: Identifisere kandidatsykdomsvarianter hos individer mistenkt for en udiagnostisert genetisk lidelse gjennom bruk av trio-kortlest genomsekvensering og datadeling med databasene GeneMatcher og MatchMaker Exchange med sjeldne sykdommer.

Mål 2: Evaluer videre de individene som ikke er diagnostisert i mål 1 ved å bruke nye 'omics-teknologier og bioinformatikkalgoritmer. Disse tilnærmingene inkluderer a) ultra-lang les de novo monteringsbasert genomisk sekvensering; b) RNA-Seq; c) epigenomisk profilering, og d) konformasjonsanalyse av kromatinorganisasjon.

Mål 3: Gi funksjonelle vurderinger av utvalgte kandidatsykdomsgener og genomiske varianter oppdaget i mål 1 og 2 gjennom samarbeid med UW og eksterne modellorganismeforskere. Denne innsatsen vil bli tilrettelagt gjennom bruk av en UW-modellorganismeforskerdatabase som er knyttet til Canadian Rare Diseases Models and Mechanisms Network-databasen og et voksende globalt nettverk av modellorganismeforskerdatabaser.

Dette forskningsprosjektet er tett integrert med UW-UDPs omfattende kliniske evalueringer av udiagnostiserte pasienter. Den standard kliniske omsorgskomponenten innebærer pasienthenvisning, innsamling og forhåndsbesøksvurdering av journaler, og klinikkbesøk for omfattende fenotyping i begynnelsen av studien og for returnering av resultater ved slutten av studien. Forskningsarbeidsflyten inkluderer genomsekvensering, datadeling med globale sykdomsgenoppdagelsesnettverk og oppfølgingsstudier for å bestemme årsakssammenheng til varianter identifisert ved genetisk testing. Denne studien vil fremme forståelsen av patobiologien til genetisk sykdom, forbedre klinisk diagnostikk og hjelpe til med diagnostisering og behandling av individer med tidligere udiagnostiserte sjeldne lidelser både innenfor Wisconsin og utenfor landets grenser.