Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, Entinostat, til den sædvanlige kemoterapi- og immunterapibehandling (Atezolizumab, Carboplatin og Etoposid) for tidligere ubehandlet aggressiv lungekræft, der har spredt sig

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet omfattende SCLC (ES-SCLC) eller andre solide tumorer, for hvilke carboplatin og etoposid anses for passende behandling
• Ingen forudgående systemisk behandling for metastatisk sygdom i omfattende stadier. Patienter med tidligere sygdom i begrænset stadie, som blev behandlet med kemoterapi og samtidig stråling, vil få lov til at melde sig, så længe deres tidligere behandling var 12 måneder eller mere før tilmelding til studiet
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har stabile symptomer og intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for hjernemetastaser
• Patienter med ubehandlede eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus. Der må ikke være et løbende behov for kortikosteroider som behandling for hjernemetastaser
• Tidligere stråling, herunder helhjernebestråling, er tilladt >= 7 dages studieregistrering. Stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage er tilladt
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1. Mindst én målbar læsion skal være ekstrakraniel og uden for enhver bestrålingsportal
• Arkivvæv skal være tilgængeligt, eller patienter skal være villige til at gennemgå en ny biopsi for at give præ-behandling tumorprøve (ingen mellemliggende kemoterapibehandling, væv skal være fra nuværende omfattende stadium/metastatisk diagnose)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• International normaliseret ratio (INR) < 1,5
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN, (hvis levermetastaser er til stede, kan være op til 5 x ULN )
• Kreatinin =< institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (ved Cockcroft-Gault-ligningen)
• Serumnatrium >= 130 mmol/L
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse II eller bedre
• Effekten af ​​entinostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi histon-deacetylase-hæmmere (HDACi)-midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention ; afholdenhed) før studiestart, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen, op til 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 5 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tegn på leptomeningeale metastaser (enten ved billeddiagnostik eller væskefund i centralnervesystemet [CNS])
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som entinostat eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi entinostat er HDACi-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger og på grund af kendte teratogene og abortfremkaldende virkninger af cisplatin og etoposid. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med entinostat, og kendte risici med cisplatin og etoposid, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med entinostat. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med en historie med autoimmun sygdom (bemærkelsesværdige undtagelser omfatter hypothyroidisme på thyreoidea-erstatningsmedicin, type I diabetes, psoriasis eller anden kutan sygdom kontrolleret med topiske midler og uden opblussen i 12 måneder, der kræver anden behandling, cøliaki kontrolleret med diæt alene)
• Patienter med lungefibrose i anamnesen (historie med strålingspneumonitis/fibrose i behandlingsområdet er tilladt, hvis de er stabile og ikke kræver supplerende ilt- eller kortikosteroidbrug)
• Patienter med tidligere anamnes på allogen knoglemarv eller solid organtransplantation
• Fortsat brug af systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive midler inden for 14 dage (inhalationskortikosteroider, < 7 dages kur med prednison mod astma/kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL] eksacerbation, eller kroniske lavdosis supplerende steroider for binyrebarkinsufficiens tilladt)

• Forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler.

  • Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:

    • Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før studieregistrering
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi. Brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Patienter, der har behov for behandling med en receptoraktivator af nuklear faktor kappa-Β ligand (RANKL) hæmmer (f. denosumab), som ikke kan seponere det før behandling med atezolizumab

• Patienter, der har behov for behandling med stærke CYP3A-hæmmere og -inducere, som ikke kan afbryde behandlingen før behandling med etoposid

  • Fordi listen over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste som f.eks. Fakta og sammenligninger eller Lexicompt; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket

• Mistænkt eller bekræftet aktiv alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion (COVID-19).

  • Personer med en historie med COVID-19 er berettigede, hvis de opfylder alle ovenstående berettigelseskriterier efter godkendelse af COVID-19 efter et af følgende kriterier:

    • Der er gået 14 dage siden symptomdebut, patienten er afebril, og symptomerne er bedre i mindst 72 timer
    • Få 2 negative prøver opsamlet med mindst 24 timers mellemrum
• Alvorlige infektioner inden for 2 uger før studieregistrering, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Modtog oral eller intravenøs (IV) antibiotika inden for 1 uge før studieregistrering. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før undersøgelsesregistrering eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Almindelige procedurer såsom biopsier, portindsættelser og thoracentese er tilladt
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før undersøgelsesregistrering eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab