Тестирование добавления противоракового препарата, энтиностата, к обычному химиотерапевтическому и иммунотерапевтическому лечению (атезолизумаб, карбоплатин и этопозид) для ранее не леченного агрессивного рака легкого, который распространился

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную обширную стадию SCLC (ES-SCLC) или другие солидные опухоли, для которых карбоплатин и этопозид считаются подходящей терапией.
• Отсутствие предшествующей системной терапии метастатического заболевания на обширной стадии. Пациентам с предшествующей ограниченной стадией заболевания, которые лечились химиотерапией и одновременным облучением, будет разрешено зарегистрироваться, если их предыдущее лечение длилось 12 месяцев или более до включения в исследование.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если у них есть стабильные симптомы и нет постоянной потребности в кортикостероидах в качестве терапии метастазов в головной мозг.
• Пациенты с нелеченными или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) имеют право на лечение, если лечащий врач решит, что немедленная специфическая терапия ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии. Не должно быть постоянной потребности в кортикостероидах для лечения метастазов в головной мозг.
• Предыдущее облучение, включая облучение всего головного мозга, разрешено >= 7 дней после регистрации в исследовании. Разрешена стереотаксическая лучевая терапия в течение 7 дней.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1. По крайней мере, одно измеримое поражение должно быть экстракраниальным и за пределами любого портала облучения.
• Должна быть доступна архивная ткань, или пациенты должны быть готовы пройти новую биопсию, чтобы предоставить образец опухоли до лечения (без промежуточного химиотерапевтического лечения, ткань должна быть из текущего диагноза обширной стадии / метастатического поражения)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). (Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения (при наличии метастазов в печени может быть до 5 x ВГН). )
• Креатинин = < ВГН в учреждениях ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 (по уравнению Кокрофта-Голта)
• Натрий в сыворотке >= 130 ммоль/л
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу II или выше.
• Влияние энтиностата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi), а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости). ; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, до 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 5 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с признаками лептоменингеальных метастазов (либо по данным визуализации, либо по результатам исследования жидкости в центральной нервной системе [ЦНС])
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с энтиностатом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку энтиностат является агентом HDACi с потенциальным тератогенным или абортивным действием, а также из-за известных тератогенных и абортивных эффектов цисплатина и этопозида. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энтиностатом, и известные риски при применении цисплатина и этопозида, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится энтиностатом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе (заметные исключения включают гипотиреоз на фоне заместительной терапии щитовидной железы, диабет I типа, псориаз или другие кожные заболевания, контролируемые местными препаратами и без обострений в течение 12 месяцев, требующие другого лечения, глютеновая болезнь, контролируемая только диетой)
• Пациенты с легочным фиброзом в анамнезе (в анамнезе допускается радиационный пневмонит/фиброз в области лечения, если он стабилен и не требует дополнительного применения кислорода или кортикостероидов)
• Пациенты с аллогенной трансплантацией костного мозга или паренхиматозных органов в анамнезе.
• Продолжающееся использование системных кортикостероидов или иммунодепрессантов в течение 14 дней (ингаляционные кортикостероиды, < 7-дневный курс преднизолона при обострении астмы/хронической обструктивной болезни легких [ХОБЛ] или хронические низкие дозы дополнительных стероидов при надпочечниковой недостаточности разрешены)

• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути.

  • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований:

    • Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы
    • Отсутствие в анамнезе тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от анти-CTLA-4 (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] класс 3 и 4)
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до регистрации в исследовании.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии. Разрешено использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при метастазах в кости или остеопорозе).
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором активатора рецептора каппа-В-лиганда ядерного фактора (RANKL) (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.

• Пациенты, нуждающиеся в лечении сильными ингибиторами и индукторами CYP3A, которые не могут прекратить его до начала лечения этопозидом.

  • Поскольку список этих агентов постоянно меняется, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как Facts and Comparisons или Lexicompt; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены

• Подозреваемая или подтвержденная активная инфекция тяжелого острого респираторного синдрома, вызванная коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19).

  • Лица с историей COVID-19 имеют право, если они соответствуют всем вышеперечисленным критериям приемлемости после очистки от COVID-19 по одному из следующих критериев:

    • Прошло 14 дней с момента появления симптомов, у пациента нет лихорадки, и симптомы улучшаются в течение не менее 72 часов.
    • Возьмите 2 отрицательных образца с интервалом не менее 24 часов.
• Тяжелые инфекции в течение 2 недель до регистрации в исследовании, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Получал пероральные или внутривенные (IV) антибиотики в течение 1 недели до регистрации в исследовании. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель до регистрации в исследовании или ожидаемая потребность в серьезной хирургической процедуре в ходе исследования. Разрешены обычные процедуры, такие как биопсия, установка портов и торакоцентез.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до регистрации в исследовании или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования, или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.