Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, entinostatu, do zwykłej chemioterapii i immunoterapii (atezolizumab, karboplatyna i etopozyd) w przypadku wcześniej nieleczonego agresywnego raka płuc, który się rozprzestrzenił

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozległe stadium SCLC (ES-SCLC) lub inne guzy lite, dla których karboplatyna i etopozyd są uważane za odpowiednie leczenie
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w przypadku zaawansowanej choroby z przerzutami. Pacjenci z wcześniejszą chorobą w ograniczonym stadium, którzy byli leczeni chemioterapią i jednoczesną radioterapią, będą mogli zostać włączeni, o ile ich poprzednie leczenie trwało 12 miesięcy lub dłużej przed włączeniem do badania
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli mają stabilne objawy i nie wymagają ciągłego stosowania kortykosteroidów jako terapii przerzutów do mózgu
• Pacjenci z nieleczonymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii. Nie może być stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię przerzutów do mózgu
• Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie, w tym napromieniowanie całego mózgu >= 7 dni rejestracji badania. Dozwolona jest radioterapia stereotaktyczna w ciągu 7 dni
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana powinna znajdować się poza czaszką i poza jakimkolwiek portalem napromieniowania
• Dostępna musi być archiwalna tkanka lub pacjenci muszą być chętni do poddania się nowej biopsji w celu dostarczenia próbki guza przed leczeniem (bez chemioterapii interwencyjnej, tkanka musi pochodzić z aktualnej diagnozy rozległego stadium/przerzutów)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. (Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce (w przypadku obecności przerzutów do wątroby może wynosić do 5 x GGN )
• Kreatynina =< GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (z równania Cockcrofta-Gaulta)
• Stężenie sodu w surowicy >= 130 mmol/l
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie II lub wyższej
• Wpływ entinostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory deacetylazy histonowej (HDACi), jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń). ; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu, do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu i 5 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z objawami przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych (w badaniu obrazowym lub wynikach płynowych w ośrodkowym układzie nerwowym [OUN])
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do entinostatu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ entinostat jest środkiem HDACi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym oraz ze względu na znane działanie teratogenne i poronne cisplatyny i etopozydu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki entinostatem oraz znane ryzyko związane ze stosowaniem cisplatyny i etopozydu, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona entinostatem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (godne uwagi wyjątki obejmują niedoczynność tarczycy stosującą leki zastępujące tarczycę, cukrzycę typu I, łuszczycę lub inną chorobę skóry kontrolowaną środkami miejscowymi i bez zaostrzenia w ciągu 12 miesięcy wymagającą innego leczenia, celiakię kontrolowaną samą dietą)
• Pacjenci ze zwłóknieniem płuc w wywiadzie (popromienne zapalenie płuc/zwłóknienie w polu leczenia jest dopuszczalne, jeśli jest stabilne i nie wymaga podawania dodatkowego tlenu ani kortykosteroidów)
• Pacjenci po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub narządu miąższowego w wywiadzie
• Ciągłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni (wziewne kortykosteroidy, < 7-dniowa kuracja prednizonem w zaostrzeniu astmy/przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP] lub przewlekła suplementacja małych dawek steroidów w przypadku niedoczynności kory nadnerczy)

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:

    • Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki
    • Brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 3 i 4)
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed rejestracją do badania
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii. Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Pacjenci wymagający leczenia aktywatorem receptora inhibitorem ligandu jądrowego czynnika kappa-Β (RANKL) (np. denosumab), którzy nie mogą go odstawić przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem

• Pacjenci wymagający leczenia silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A, którzy nie mogą go przerwać przed rozpoczęciem leczenia etopozydem

  • Ponieważ lista tych agentów stale się zmienia, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak Fakty i porównania lub Lexicompt; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni

• Podejrzenie lub potwierdzone aktywne zakażenie koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19).

  • Osoby z historią COVID-19 kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie powyższe kryteria kwalifikacyjne po wyleczeniu z COVID-19 według jednego z następujących kryteriów:

    • od wystąpienia objawów minęło 14 dni, pacjent nie gorączkuje, a objawy ustępują w ciągu co najmniej 72 godzin
    • Pobrać 2 negatywne próbki w odstępie co najmniej 24 godzin
• Ciężkie infekcje w ciągu 2 tygodni przed rejestracją do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie (IV) w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją do badania. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Dozwolone są typowe procedury, takie jak biopsje, wprowadzanie portów i nakłucia klatki piersiowej
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu