Testování přidání protirakovinného léku, Entinostatu, k obvyklé chemoterapii a imunoterapii (atezolizumab, karboplatina a etoposid) pro dříve neléčený agresivní karcinom plic, který se rozšířil

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené rozsáhlé stadium SCLC (ES-SCLC) nebo jiné solidní nádory, pro které jsou karboplatina a etoposid považovány za vhodnou léčbu
• Žádná předchozí systémová léčba rozsáhlého stadia metastatického onemocnění. Pacienti s předchozím onemocněním v omezeném stádiu, kteří byli léčeni chemoterapií a souběžným ozařováním, se budou moci zapsat, pokud jejich předchozí léčba trvala 12 měsíců nebo déle před zařazením do studie.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud mají stabilní symptomy a nemají trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie mozkových metastáz
• Pacienti s neléčenými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie. Nesmí existovat žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie mozkových metastáz
• Předchozí ozařování, včetně ozařování celého mozku, je povoleno >= 7 dní registrace ke studiu. Stereotaktická radiační terapie do 7 dnů je povolena
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1. Alespoň jedna měřitelná léze by měla být extrakraniální a mimo jakoukoli bránu ozařování
• Musí být k dispozici archivní tkáň nebo pacienti musí být ochotni podstoupit novou biopsii, aby poskytli vzorek nádoru před léčbou (žádná intervenující chemoterapeutická léčba, tkáň musí pocházet ze současného rozsáhlého stadia/metastatické diagnózy)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (To se netýká pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN, (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, může být až 5 x ULN )
• Kreatinin =< ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (podle Cockcroft-Gaultovy rovnice)
• Sodík v séru >= 130 mmol/l
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy II nebo lepší
• Účinky entinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky inhibitory histonové deacetylázy (HDACi), stejně jako další terapeutické látky používané v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii, až 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 5 měsíců po dokončení studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s průkazem leptomeningeálních metastáz (buď zobrazením nebo nálezem tekutin v centrálním nervovém systému [CNS])
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako entinostat nebo jiná činidla použitá ve studii
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože entinostat je látka HDACi s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků a kvůli známým teratogenním a abortivním účinkům cisplatiny a etoposidu. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky entinostatem, a známá rizika u cisplatiny a etoposidu, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena entinostatem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze (významné výjimky zahrnují hypotyreózu při léčbě substitucí štítné žlázy, diabetes typu I, psoriázu nebo jiné kožní onemocnění kontrolované lokálními přípravky a bez vzplanutí během 12 měsíců vyžadující jinou léčbu, celiakii kontrolovanou samotnou dietou)
• Pacienti s plicní fibrózou v anamnéze (anamnéza radiační pneumonitidy/fibrózy v oblasti léčby je povolena, pokud je stabilní a nevyžaduje doplňkové podávání kyslíku nebo kortikosteroidů)
• Pacienti s předchozí anamnézou alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu
• Pokračující užívání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv během 14 dnů (inhalační kortikosteroidy, < 7denní kúra prednisonu pro exacerbaci astmatu/chronické obstrukční plicní nemoci [CHOPN] nebo povoleny chronické nízkodávkové doplňkové steroidy pro adrenální insuficienci)

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo agens cílícími na dráhu.

  • Pacienti, kteří byli předtím léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 3 and 4)
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před registrací studie
• Pacienti užívající bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii. Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Pacienti vyžadující léčbu receptorovým aktivátorem inhibitoru nukleárního faktoru kappa-Β ligand (RANKL) (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem

• Pacienti vyžadující léčbu silnými inhibitory a induktory CYP3A, kteří ji nemohou před léčbou etoposidem vysadit

  • Protože se seznam těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam, jako jsou Facts and Comparisons nebo Lexicompt; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni

• Podezření nebo potvrzená infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19) s aktivním těžkým akutním respiračním syndromem.

  • Osoby s anamnézou COVID-19 jsou způsobilé, pokud po vyřízení COVID-19 splňují všechna výše uvedená kritéria způsobilosti podle jednoho z následujících kritérií:

    • Od nástupu příznaků uplynulo 14 dní, pacient je afebrilní a příznaky se zlepšují po dobu nejméně 72 hodin
    • Nechte si odebrat 2 negativní vzorky s odstupem alespoň 24 hodin
• Závažné infekce během 2 týdnů před registrací studie, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Dostali perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 1 týdne před registrací studie. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před registrací studie nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Běžné postupy, jako jsou biopsie, zavádění portů a torakocentézy, jsou povoleny
• Podání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před registrací studie nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu