Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, Entinostat, al normale trattamento chemioterapico e immunoterapico (atezolizumab, carboplatino ed etoposide) per il carcinoma polmonare aggressivo precedentemente non trattato che si è diffuso

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un SCLC in stadio esteso confermato istologicamente o citologicamente (ES-SCLC) o altri tumori solidi per i quali il carboplatino e l'etoposide sono considerati una terapia appropriata
• Nessuna precedente terapia sistemica per malattia metastatica in stadio esteso. I pazienti con precedente malattia in stadio limitato che sono stati trattati con chemioterapia e radiazioni concomitanti potranno iscriversi a condizione che il loro trattamento precedente sia stato di 12 mesi o più prima dell'arruolamento nello studio
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se hanno sintomi stabili e non hanno bisogno di corticosteroidi come terapia per le metastasi cerebrali
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate o progressive (metastasi cerebrali attive) sono ammissibili se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia. Non ci deve essere un fabbisogno continuo di corticosteroidi come terapia per le metastasi cerebrali
• La radiazione precedente, inclusa la radiazione dell'intero cervello, è consentita >= 7 giorni dalla registrazione dello studio. È consentita la radioterapia stereotassica entro 7 giorni
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1. Almeno una lesione misurabile deve essere extracraniale e al di fuori di qualsiasi portale di irradiazione
• Il tessuto d'archivio deve essere disponibile o i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia per fornire un campione tumorale pre-trattamento (nessun trattamento chemioterapico intermedio, il tessuto deve provenire dall'attuale diagnosi di stadio esteso/metastatico)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). (Questo non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale, (se sono presenti metastasi epatiche, può essere fino a 5 x ULN )
• Creatinina =< ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (per l'equazione di Cockcroft-Gault)
• Na sierico >= 130 mmol/L
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe II o superiore
• Gli effetti di entinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori dell'istone deacetilasi (HDACi) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti con evidenza di metastasi leptomeningee (mediante imaging o reperti fluidi del sistema nervoso centrale [SNC])
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a entinostat o altri agenti utilizzati nello studio
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché entinostat è un agente HDACi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi e a causa dei noti effetti teratogeni e abortivi del cisplatino e dell'etoposide. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con entinostat e rischi noti con cisplatino ed etoposide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con entinostat. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con una storia di malattia autoimmune (eccezioni degne di nota includono ipotiroidismo con farmaci sostitutivi della tiroide, diabete di tipo I, psoriasi o altre malattie cutanee controllate con agenti topici e senza riacutizzazione in 12 mesi che richiedono altro trattamento, malattia celiaca controllata con la sola dieta)
• Pazienti con una storia di fibrosi polmonare (la storia di polmonite da radiazioni/fibrosi nel campo di trattamento è consentita se stabile e non richiede ossigeno supplementare o uso di corticosteroidi)
• Pazienti con precedente storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido
• Uso continuativo di corticosteroidi sistemici o agenti immunosoppressori entro 14 giorni (corticosteroidi per via inalatoria, <7 giorni di prednisone per l'esacerbazione di asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] o steroidi supplementari cronici a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica consentiti)

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4)
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima della registrazione allo studio
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• Pazienti che richiedono un trattamento con un attivatore del recettore dell'inibitore del fattore nucleare kappa-Β ligando (RANKL) (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab

• Pazienti che richiedono un trattamento con forti inibitori e induttori del CYP3A che non possono interromperlo prima del trattamento con etoposide

  • Poiché l'elenco di questi agenti è in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come Fatti e confronti o Lexicompt; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).

• Infezione sospetta o confermata di sindrome respiratoria acuta grave attiva da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19).

  • Quelli con una storia di COVID-19 sono idonei se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità di cui sopra dopo l'eliminazione di COVID-19 da uno dei seguenti criteri:

    • Sono trascorsi 14 giorni dall'insorgenza dei sintomi, il paziente è afebbrile e i sintomi stanno migliorando da almeno 72 ore
    • Far raccogliere 2 campioni negativi a distanza di almeno 24 ore l'uno dall'altro
• Infezioni gravi nelle 2 settimane precedenti la registrazione allo studio, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• - Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 1 settimana prima della registrazione allo studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della registrazione dello studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio. Sono consentite procedure comuni come biopsie, inserzioni portuali e toracentesi
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della registrazione dello studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab