Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, Entinostat, zur üblichen Chemotherapie und Immuntherapie (Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid) bei zuvor unbehandeltem aggressivem Lungenkrebs, der sich ausgebreitet hat

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes SCLC im ausgedehnten Stadium (ES-SCLC) oder andere solide Tumoren haben, für die Carboplatin und Etoposid als geeignete Therapie angesehen werden
• Keine vorherige systemische Therapie bei metastasierter Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium. Patienten mit einer früheren Erkrankung im begrenzten Stadium, die mit Chemotherapie und gleichzeitiger Bestrahlung behandelt wurden, dürfen sich anmelden, solange ihre vorherige Behandlung 12 Monate oder länger vor der Studieneinschreibung zurückliegt
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie stabile Symptome haben und keinen anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für Hirnmetastasen haben
• Patienten mit unbehandelten oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird. Kortikosteroide als Therapie für Hirnmetastasen dürfen nicht dauerhaft erforderlich sein
• Frühere Bestrahlung, einschließlich Ganzhirnbestrahlung, ist >= 7 Tage nach Studienregistrierung zulässig. Eine stereotaktische Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen ist zulässig
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben. Mindestens eine messbare Läsion sollte extrakraniell und außerhalb eines Bestrahlungstors liegen
• Archivgewebe muss verfügbar sein, oder die Patienten müssen bereit sein, sich einer neuen Biopsie zu unterziehen, um eine Tumorprobe vor der Behandlung bereitzustellen (keine zwischenzeitliche Chemotherapiebehandlung, Gewebe muss aus der aktuellen extensiven Stadium/Metastasen-Diagnose stammen)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• International normalisierte Ratio (INR) < 1,5
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle ULN, (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, kann bis zu 5 x ULN betragen )
• Kreatinin =< institutionelle ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (durch die Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Serumnatrium >= 130 mmol/L
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse II oder besser sein
• Die Wirkungen von Entinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen ; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme, bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Hinweis auf leptomeningeale Metastasen (entweder durch Bildgebung oder Flüssigkeitsbefunde des Zentralnervensystems [ZNS])
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Entinostat oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Entinostat ein HDACi-Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist und aufgrund bekannter teratogener und abortiver Wirkungen von Cisplatin und Etoposid. Da nach der Behandlung der Mutter mit Entinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht und bei Cisplatin und Etoposid bekannte Risiken bestehen, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Entinostat behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (bemerkenswerte Ausnahmen sind Hypothyreose unter Schilddrüsenersatzmedikamenten, Typ-I-Diabetes, Psoriasis oder andere Hautkrankheiten, die mit topischen Mitteln kontrolliert werden und in 12 Monaten ohne erneutes Aufflammen eine andere Behandlung erfordern, Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert wird)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Lungenfibrose (eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis/Fibrose im Behandlungsfeld ist zulässig, wenn sie stabil ist und keinen zusätzlichen Sauerstoff oder Kortikosteroid-Einsatz erfordert)
• Patienten mit allogener Knochenmark- oder solider Organtransplantation in der Vorgeschichte
• Fortlaufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen (inhalative Kortikosteroide, < 7-tägige Behandlung mit Prednison bei Exazerbation von Asthma/chronisch obstruktiver Lungenerkrankung [COPD] oder chronisch niedrig dosierte ergänzende Steroide bei Nebenniereninsuffizienz zulässig)

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.

  • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis
    • Keine schwerwiegenden immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4)
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Studienregistrierung
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten. Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Patienten, die eine Behandlung mit einem Inhibitor des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktor-Β-Liganden (RANKL) (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können

• Patienten, die eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren benötigen und diese vor der Behandlung mit Etoposid nicht absetzen können

  • Da sich die Liste dieser Agenten ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie Facts and Comparisons oder Lexicompt zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen

• Verdacht auf oder bestätigte aktive Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19).

  • Personen mit einer Vorgeschichte von COVID-19 sind berechtigt, wenn sie alle oben genannten Zulassungskriterien nach Freigabe von COVID-19 durch eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Seit Beginn der Symptome sind 14 Tage vergangen, der Patient ist fieberfrei und die Symptome bessern sich seit mindestens 72 Stunden
    • Lassen Sie 2 negative Proben im Abstand von mindestens 24 Stunden entnehmen
• Schwere Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor Studienregistrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor Studienregistrierung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Übliche Verfahren wie Biopsien, Portinsertionen und Thorakozentesen sind erlaubt
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird, oder bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis