Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, entinostat, al tratamiento habitual de quimioterapia e inmunoterapia (atezolizumab, carboplatino y etopósido) para el cáncer de pulmón agresivo no tratado previamente que se ha propagado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener SCLC en estadio extenso confirmado histológica o citológicamente (ES-SCLC) u otros tumores sólidos para los cuales el carboplatino y el etopósido se consideran una terapia adecuada.
• Sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica en estadio extenso. Los pacientes con enfermedad previa en etapa limitada que fueron tratados con quimioterapia y radiación concurrente podrán inscribirse siempre que su tratamiento anterior haya sido de 12 meses o más antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si tienen síntomas estables y no requieren corticosteroides como terapia para las metástasis cerebrales.
• Los pacientes con metástasis cerebrales progresivas o no tratadas (metástasis cerebrales activas) son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico del SNC inmediato y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia. No debe haber un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para metástasis cerebrales.
• Se permite la radiación previa, incluida la radiación de todo el cerebro, >= 7 días de registro en el estudio. Se permite la radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. Al menos una lesión medible debe ser extracraneal y fuera de cualquier portal de irradiación.
• El tejido de archivo debe estar disponible, o los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una nueva biopsia para proporcionar una muestra tumoral previa al tratamiento (sin tratamiento de quimioterapia intermedio, el tejido debe provenir de un diagnóstico actual de etapa extensa/metastásico)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,5
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). (Esto no se aplica a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional, (si hay metástasis hepáticas, puede ser hasta 5 x ULN )
• Creatinina =< ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (por la ecuación de Cockcroft-Gault)
• Sodio sérico >= 130 mmol/L
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase II o mejor
• Se desconocen los efectos del entinostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera). ; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes con evidencia de metástasis leptomeníngeas (ya sea por imágenes o por hallazgos de líquido en el sistema nervioso central [SNC])
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al entinostat u otros agentes utilizados en el estudio
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el entinostat es un agente HDACi con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos y debido a los efectos teratogénicos y abortivos conocidos del cisplatino y el etopósido. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con entinostat y riesgos conocidos con cisplatino y etopósido, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con entinostat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune (las excepciones notables incluyen hipotiroidismo con medicamentos de reemplazo de tiroides, diabetes tipo I, psoriasis u otra enfermedad cutánea controlada con agentes tópicos y sin brote en 12 meses que requieran otro tratamiento, enfermedad celíaca controlada con dieta sola)
• Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar (se permiten antecedentes de neumonitis/fibrosis por radiación en el campo de tratamiento si están estables y no requieren oxígeno suplementario o uso de corticosteroides)
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido
• Uso continuo de corticosteroides sistémicos o agentes inmunosupresores dentro de los 14 días (corticosteroides inhalados, prednisona durante < 7 días para la exacerbación del asma/enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], o esteroides suplementarios crónicos en dosis bajas para la insuficiencia suprarrenal permitidos)

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía.

  • Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

    • Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis
    • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grados 3 y 4)
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores al registro del estudio
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis).
• Los pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor del receptor activador del ligando kappa-Β del factor nuclear (RANKL) (p. denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con atezolizumab

• Pacientes que requieren tratamiento con inhibidores e inductores potentes de CYP3A que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con etopósido

  • Debido a que la lista de estos agentes cambia constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como Facts and Comparisons o Lexicompt; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa

• Sospecha o confirmación de infección activa por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo (COVID-19).

  • Aquellos con antecedentes de COVID-19 son elegibles si cumplen con todos los criterios de elegibilidad anteriores después de la eliminación de COVID-19 por uno de los siguientes criterios:

    • Han transcurrido 14 días desde el inicio de los síntomas, el paciente está afebril y los síntomas están mejorando durante al menos 72 horas.
    • Tener 2 muestras negativas recolectadas con al menos 24 horas de diferencia
• Infecciones graves dentro de las 2 semanas anteriores al registro en el estudio, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de la semana anterior al registro en el estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio. Se permiten procedimientos comunes como biopsias, inserciones de puertos y toracocentesis.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al registro del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab