Testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, Entinostat, aan de gebruikelijke behandeling met chemotherapie en immunotherapie (Atezolizumab, Carboplatine en Etoposide) voor niet eerder behandelde agressieve longkanker die zich heeft verspreid

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd SCLC in een uitgebreid stadium (ES-SCLC) hebben of andere solide tumoren waarvoor carboplatine en etoposide als geschikte therapie worden beschouwd
• Geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte in een uitgebreid stadium. Patiënten met een eerdere ziekte in een beperkt stadium die werden behandeld met chemotherapie en gelijktijdige bestraling, mogen zich inschrijven zolang hun eerdere behandeling 12 maanden of langer duurde voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze stabiele symptomen hebben en geen voortdurende behoefte hebben aan corticosteroïden als therapie voor hersenmetastasen
• Patiënten met onbehandelde of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig is tijdens de eerste behandelingscyclus. Er mag geen blijvende behoefte zijn aan corticosteroïden als therapie voor hersenmetastasen
• Eerdere bestraling, inclusief volledige hersenbestraling, is toegestaan ​​>= 7 dagen studieregistratie. Stereotactische bestraling binnen 7 dagen is toegestaan
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1. Ten minste één meetbare laesie moet extracraniaal zijn en buiten elk bestralingsportaal
• Er moet archiefweefsel beschikbaar zijn, of patiënten moeten bereid zijn een nieuwe biopsie te ondergaan om een ​​tumormonster voor de behandeling af te leveren (geen tussenliggende chemotherapiebehandeling, weefsel moet afkomstig zijn van de huidige uitgebreide/gemetastaseerde diagnose)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). (Dit geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN, (indien levermetastasen aanwezig, kan tot 5 x ULN zijn )
• Creatinine =< institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking)
• Serumnatrium >= 130 mmol/L
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse II of hoger zijn
• De effecten van entinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat histondeacetylaseremmers (HDACi) en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie). onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie, tot 5 maanden na de laatste dosis studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 5 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bewijs van leptomeningeale metastasen (hetzij door beeldvorming of vloeistofbevindingen van het centrale zenuwstelsel [CZS])
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als entinostat of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat entinostat een HDACi-middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten en vanwege bekende teratogene en abortieve effecten van cisplatine en etoposide. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met entinostat, en bekende risico's met cisplatine en etoposide, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met entinostat. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (opmerkelijke uitzonderingen zijn onder meer hypothyreoïdie bij schildkliervervangende medicatie, diabetes type I, psoriasis of andere huidziekte die onder controle wordt gehouden met lokale middelen en zonder opflakkering in 12 maanden die een andere behandeling vereisen, coeliakie onder controle met alleen een dieet)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van longfibrose (voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis/fibrose in het behandelgebied is toegestaan ​​indien stabiel en geen gebruik van aanvullende zuurstof of corticosteroïden vereist)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie
• Doorlopend gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva binnen 14 dagen (inhalatiecorticosteroïden, kuur van < 7 dagen met prednison voor astma/chronische obstructieve longziekte [COPD]-exacerbatie, of chronische laaggedoseerde aanvullende steroïden voor bijnierinsufficiëntie toegestaan)

• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen.

  • Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis
    • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3 en 4)
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan onderzoeksregistratie
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie. Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijvoorbeeld botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Patiënten die behandeling nodig hebben met een receptoractivator van de nucleaire factor kappa-Β-ligand (RANKL)-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab

• Patiënten die behandeling met sterke CYP3A-remmers en -inductoren nodig hebben en die niet kunnen stoppen vóór behandeling met etoposide

  • Omdat de lijst van deze agenten voortdurend verandert, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals Facts and Comparisons of Lexicompt; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten

• Vermoedelijke of bevestigde infectie met actief ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19).

  • Degenen met een voorgeschiedenis van COVID-19 komen in aanmerking als ze aan alle bovenstaande geschiktheidscriteria voldoen na goedkeuring van COVID-19 op een van de volgende criteria:

    • 14 dagen zijn verstreken sinds het begin van de symptomen, de patiënt heeft geen koorts en de symptomen verbeteren gedurende ten minste 72 uur
    • Laat 2 negatieve monsters afnemen met een tussenpoos van minimaal 24 uur
• Ernstige infecties binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksregistratie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Orale of intraveneuze (IV) antibiotica ontvangen binnen 1 week voorafgaand aan de studieregistratie. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de studieregistratie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie. Gangbare procedures zoals biopsieën, poortinserties en thoracenteses zijn toegestaan
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór studieregistratie of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek of tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab