Pioglitazonterapi rettet mod træthed ved brystkræft

Træthed er almindeligt rapporteret hos cancerpatienter, men behandles ikke på grund af fraværet af levedygtige behandlinger. På tidspunktet for diagnosen, før behandlingen, har næsten alle brystkræftpatienter en vis grad af muskeldysfunktion, hvilket resulterer i træthed, der spænder fra mild til invaliderende og kan forværres med kemoterapi, stråling og/eller kirurgi. Der er et betydeligt hul i viden med hensyn til målrettede mekanismer til at lindre træthed hos patienter med cancer. Målet med dette projekt er at evaluere det terapeutiske potentiale af pioglitazon (PIO) til at målrette mod underliggende mekanismer, der fremmer muskeltræthed hos patienter med brystkræft. Dette repræsenterer en off-label anvendelse af denne forbindelse, både med hensyn til patientpopulationen og den kliniske fænotype, der er målrettet mod. Den centrale forskningshypotese i denne undersøgelse er, at daglig pioglitazon vil genoprette transkriptionel nedregulering af veje i skelet, der fremmer træthed. Efterforskerne mener, at dette forsøg vil give de kliniske data om optimal PIO-dosis til at påvirke muskelgenekspression hos patienter med brystkræft. Disse data vil blive brugt til at understøtte et større klinisk forsøg med patienter med og uden brystkræft for at bestemme PIO-terapiens effekter på muskeltræthed.

Pioglitazon er et FDA-godkendt lægemiddel, der bruges til at behandle insulinresistens hos patienter med diabetes ved at målrette PPARγ-aktivitet, selvom dette lægemiddel også påvirker mitokondriefunktionen gennem PPARγ-regulering. Derfor vil efterforskerne teste den centrale forskningshypotese om, at daglig pioglitazon vil genoprette transkriptionel nedregulering af veje i skelet, der fremmer træthed. Specifikt mål 1 vil bestemme den molekylære signatur i skeletmuskulaturen som reaktion på lavdosis og højdosis pioglitazonbehandling. Det forudsiges, at daglig pioglitazonbehandling vil vende den brystkræftassocierede nedregulering af mitokondrielle og metaboliske gener i skeletmuskulaturen. Specifikt mål 2 vil bestemme virkningerne af lavdosis og højdosis pioglitazonterapi på opfattelsen af ​​træthed. Det forudsiges, at daglig pioglitazonbehandling vil forbedre patientrapporterede opfattelser af træthed.

Dette er et fase 2B-forsøg for at bestemme den laveste effektive dosis af pioglitazon til at påvirke skeletmuskelgenekspression hos brystkræftpatienter uden diabetes (dosisfindende undersøgelse). På registreringstidspunktet vil forsøgspersoner blive randomiseret til enten den lave dosis (15 mg PIO; n=10) eller den høje dosis (30 mg PIO; n=10) gruppe eller en kontrolgruppe uden medicin (n=10). Lægemiddelbehandling vil vare i 2 uger, hvilket fører til en planlagt mastektomi. Forsøgspersonerne vil blive forsynet med en 2 ugers forsyning af PIO på undersøgelsesdag 1, som skal indtages oralt én gang om dagen. Efter operation og muskelbiopsiindsamling vil forsøgspersoner blive fulgt for bivirkninger, træthed og kropssammensætning i 30 dage gennem deres første post-op besøg. Den samlede undersøgelsesvarighed vil være 6 uger (2 ugers lægemiddelbehandling + 4 uger indtil opfølgningsbesøg).