Terapia con pioglitazone mirata alla fatica nel cancro al seno

L'affaticamento è comunemente riportato nei pazienti oncologici, ma non viene trattato a causa dell'assenza di terapie valide. Al momento della diagnosi, prima del trattamento, quasi tutte le pazienti con carcinoma mammario presentano un certo grado di disfunzione muscolare con conseguente affaticamento che varia da lieve a debilitante e può peggiorare con la chemioterapia, le radiazioni e/o la chirurgia. Esiste una significativa lacuna nella conoscenza rispetto ai meccanismi mirabili per alleviare l'affaticamento nei pazienti con cancro. L'obiettivo di questo progetto è valutare il potenziale terapeutico del pioglitazone (PIO) per colpire i meccanismi sottostanti che promuovono l'affaticamento muscolare nei pazienti con carcinoma mammario. Ciò rappresenta un uso off-label di questo composto, sia in termini di popolazione di pazienti che di fenotipo clinico mirato. L'ipotesi di ricerca centrale di questo studio è che il pioglitazone quotidiano ripristinerà la downregulation trascrizionale dei percorsi all'interno dello scheletro che promuovono l'affaticamento. I ricercatori ritengono che questo studio fornirà i dati clinici sulla dose ottimale di PIO per influenzare l'espressione genica muscolare nei pazienti con carcinoma mammario. Questi dati verranno utilizzati per supportare una sperimentazione clinica più ampia in pazienti con e senza carcinoma mammario per determinare gli effetti della terapia PIO sull'affaticamento muscolare.

Il pioglitazone è un farmaco approvato dalla FDA che viene utilizzato per trattare la resistenza all'insulina nei pazienti con diabete mirando all'attività PPARγ, sebbene questo farmaco influisca anche sulla funzione mitocondriale attraverso la regolazione del PPARγ. Pertanto, i ricercatori verificheranno l'ipotesi centrale della ricerca secondo cui il pioglitazone quotidiano ripristinerà la downregulation trascrizionale dei percorsi all'interno dello scheletro che promuovono l'affaticamento. L'obiettivo specifico 1 determinerà la firma molecolare all'interno del muscolo scheletrico in risposta alla terapia con pioglitazone a basso dosaggio e ad alto dosaggio. Si prevede che la terapia quotidiana con pioglitazone invertirà la downregulation associata al cancro al seno dei geni mitocondriali e metabolici nel muscolo scheletrico. L'obiettivo specifico 2 determinerà gli effetti della terapia con pioglitazone a basso dosaggio e ad alto dosaggio sulla percezione della fatica. Si prevede che la terapia giornaliera con pioglitazone migliorerà la percezione della fatica riferita dal paziente.

Questo è uno studio di fase 2B per determinare la dose efficace più bassa di pioglitazone per influenzare l'espressione genica del muscolo scheletrico in pazienti con carcinoma mammario senza diabete (studio di determinazione della dose). Al momento della registrazione, i soggetti saranno randomizzati al gruppo a basso dosaggio (15 mg di PIO; n=10) o ad alto dosaggio (30 mg di PIO; n=10), o a un gruppo di controllo senza farmaci (n=10). La terapia farmacologica durerà per 2 settimane, portando a una mastectomia programmata. Ai soggetti verrà fornita una fornitura di 2 settimane di PIO il giorno 1 dello studio da assumere per via orale una volta al giorno. Dopo l'intervento chirurgico e la raccolta della biopsia muscolare, i soggetti saranno seguiti per eventi avversi, affaticamento e composizione corporea per 30 giorni fino alla loro prima visita post-operatoria. La durata totale dello studio sarà di 6 settimane (2 settimane di trattamento farmacologico + 4 settimane fino alla visita di follow-up).