Pioglitazonterapi inriktad på trötthet vid bröstcancer

Trötthet är vanligt förekommande hos cancerpatienter, men behandlas inte på grund av frånvaron av livskraftiga terapier. Vid tidpunkten för diagnosen, före behandling, har nästan alla bröstcancerpatienter någon grad av muskeldysfunktion som resulterar i trötthet som sträcker sig från mild till försvagande och kan förvärras med kemoterapi, strålning och/eller operation. En betydande kunskapslucka finns med avseende på målbara mekanismer för att lindra trötthet hos patienter med cancer. Målet med detta projekt är att utvärdera den terapeutiska potentialen hos pioglitazon (PIO) för att rikta in sig på underliggande mekanismer som främjar muskeltrötthet hos patienter med bröstcancer. Detta representerar en off-label användning av denna förening, både när det gäller patientpopulationen och den kliniska fenotypen som riktas mot. Den centrala forskningshypotesen för denna studie är att daglig pioglitazon kommer att återställa transkriptionell nedreglering av vägar inom skelettet som främjar trötthet. Utredarna tror att denna studie kommer att ge kliniska data om optimal PIO-dos för att påverka muskelgenexpression hos patienter med bröstcancer. Dessa data kommer att användas för att stödja en större klinisk prövning på patienter med och utan bröstcancer för att fastställa PIO-terapieffekter på muskeltrötthet.

Pioglitazon är ett FDA-godkänt läkemedel som används för att behandla insulinresistens hos patienter med diabetes genom att rikta PPARγ-aktivitet, även om detta läkemedel också påverkar mitokondriell funktion genom PPARγ-reglering. Därför kommer utredarna att testa den centrala forskningshypotesen att daglig pioglitazon kommer att återställa transkriptionell nedreglering av vägar inom skelettet som främjar trötthet. Specifikt mål 1 kommer att bestämma den molekylära signaturen i skelettmuskulaturen som svar på lågdos och högdos pioglitazonterapi. Det förutspås att daglig pioglitazonterapi kommer att vända den bröstcancerrelaterade nedregleringen av mitokondriella och metaboliska gener i skelettmuskulaturen. Specifikt mål 2 kommer att bestämma effekterna av lågdos och högdos pioglitazonterapi på uppfattningen om trötthet. Det förutspås att daglig pioglitazonbehandling kommer att förbättra patientrapporterade uppfattningar om trötthet.

Detta är en fas 2B-studie för att fastställa den lägsta effektiva dosen av pioglitazon för att påverka genuttrycket i skelettmuskeln hos bröstcancerpatienter utan diabetes (dossökningsstudie). Vid tidpunkten för registrering kommer försökspersoner att randomiseras till antingen lågdosgruppen (15 mg PIO; n=10) eller högdosgruppen (30 mg PIO; n=10), eller en kontrollgrupp utan läkemedel (n=10). Läkemedelsbehandlingen kommer att pågå i 2 veckor, vilket leder till en planerad mastektomi. Försökspersonerna kommer att förses med en 2 veckors leverans av PIO på studiedag 1 som ska tas oralt en gång om dagen. Efter operation och insamling av muskelbiopsi kommer försökspersoner att följas för biverkningar, trötthet och kroppssammansättning under 30 dagar genom deras första besök efter operationen. Den totala studietiden kommer att vara 6 veckor (2 veckors läkemedelsbehandling + 4 veckor till uppföljningsbesök).