Pioglitazon-therapie gericht op vermoeidheid bij borstkanker

Vermoeidheid wordt vaak gemeld bij kankerpatiënten, maar wordt niet behandeld vanwege het ontbreken van levensvatbare therapieën. Op het moment van diagnose, voorafgaand aan de behandeling, hebben bijna alle borstkankerpatiënten een zekere mate van spierdisfunctie, wat resulteert in vermoeidheid die varieert van licht tot slopend en die kan verergeren door chemotherapie, bestraling en/of chirurgie. Er bestaat een aanzienlijke leemte in de kennis met betrekking tot mechanismen die gericht kunnen worden om vermoeidheid bij patiënten met kanker te verlichten. Het doel van dit project is het evalueren van het therapeutisch potentieel van pioglitazon (PIO) om onderliggende mechanismen aan te pakken die spiervermoeidheid bevorderen bij patiënten met borstkanker. Dit vertegenwoordigt een off-label gebruik van deze verbinding, zowel wat betreft de patiëntenpopulatie als het beoogde klinische fenotype. De centrale onderzoekshypothese van deze studie is dat dagelijks pioglitazon de transcriptionele neerwaartse regulatie van routes in het skelet die vermoeidheid bevorderen, zal herstellen. De onderzoekers geloven dat deze studie de klinische gegevens zal opleveren over de optimale PIO-dosis om de spiergenexpressie bij patiënten met borstkanker te beïnvloeden. Deze gegevens zullen worden gebruikt ter ondersteuning van een grotere klinische studie bij patiënten met en zonder borstkanker om de effecten van PIO-therapie op spiervermoeidheid te bepalen.

Pioglitazon is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat wordt gebruikt om insulineresistentie bij patiënten met diabetes te behandelen door zich te richten op PPARy-activiteit, hoewel dit medicijn ook de mitochondriale functie beïnvloedt door PPARy-regulatie. Daarom zullen de onderzoekers de centrale onderzoekshypothese testen dat dagelijks pioglitazon de transcriptionele neerwaartse regulatie van routes in het skelet die vermoeidheid bevorderen, zal herstellen. Specifiek doel 1 zal de moleculaire signatuur in de skeletspier bepalen als reactie op therapie met een lage dosis en een hoge dosis pioglitazon. Er wordt voorspeld dat dagelijkse pioglitazontherapie de met borstkanker geassocieerde downregulatie van mitochondriale en metabole genen in de skeletspieren zal omkeren. Specifiek doel 2 zal de effecten bepalen van therapie met een lage dosis en een hoge dosis pioglitazon op percepties van vermoeidheid. Er wordt voorspeld dat dagelijkse behandeling met pioglitazon de door de patiënt gerapporteerde perceptie van vermoeidheid zal verbeteren.

Dit is een fase 2B-onderzoek om de laagste effectieve dosis pioglitazon te bepalen voor het beïnvloeden van genexpressie van de skeletspieren bij borstkankerpatiënten zonder diabetes (dose-finding studie). Op het moment van registratie worden proefpersonen gerandomiseerd naar ofwel de lage dosis (15 mg PIO; n=10) of de hoge dosis (30 mg PIO; n=10) groep, of een controlegroep zonder medicijnen (n=10). Medicamenteuze therapie duurt 2 weken, wat leidt tot een geplande borstamputatie. Proefpersonen krijgen op studiedag 1 een voorraad PIO voor 2 weken, eenmaal daags oraal in te nemen. Na de operatie en het verzamelen van spierbiopten zullen proefpersonen gedurende 30 dagen worden gevolgd op bijwerkingen, vermoeidheid en lichaamssamenstelling tijdens hun eerste postoperatieve bezoek. De totale duur van het onderzoek is 6 weken (2 weken medicamenteuze behandeling + 4 weken tot het vervolgbezoek).