Pioglitazonterapi rettet mot tretthet ved brystkreft

Tretthet er ofte rapportert hos kreftpasienter, men behandles ikke på grunn av fravær av levedyktige terapier. På tidspunktet for diagnosen, før behandling, har nesten alle brystkreftpasienter en viss grad av muskeldysfunksjon som resulterer i tretthet som varierer fra mild til svekkende og kan forverres med kjemoterapi, stråling og/eller kirurgi. Det eksisterer et betydelig kunnskapshull med hensyn til målrettede mekanismer for å lindre tretthet hos pasienter med kreft. Målet med dette prosjektet er å evaluere det terapeutiske potensialet til pioglitazon (PIO) for å målrette mot underliggende mekanismer som fremmer muskeltretthet hos pasienter med brystkreft. Dette representerer en off-label bruk av denne forbindelsen, både når det gjelder pasientpopulasjonen og den kliniske fenotypen som er målrettet. Den sentrale forskningshypotesen i denne studien er at daglig pioglitazon vil gjenopprette transkripsjonell nedregulering av veier i skjelett som fremmer tretthet. Etterforskerne mener at denne studien vil gi kliniske data om optimal PIO-dose for å påvirke muskelgenuttrykk hos pasienter med brystkreft. Disse dataene vil bli brukt til å støtte en større klinisk studie hos pasienter med og uten brystkreft for å bestemme PIO-terapieffekter på muskeltretthet.

Pioglitazon er et FDA-godkjent medikament som brukes til å behandle insulinresistens hos pasienter med diabetes ved å målrette PPARγ-aktivitet, selv om dette stoffet også påvirker mitokondriell funksjon gjennom PPARγ-regulering. Derfor vil etterforskerne teste den sentrale forskningshypotesen om at daglig pioglitazon vil gjenopprette transkripsjonell nedregulering av veier i skjelett som fremmer tretthet. Spesifikt mål 1 vil bestemme den molekylære signaturen i skjelettmuskulaturen som respons på lavdose og høydose pioglitazonterapi. Det er spådd at daglig pioglitazonterapi vil reversere den brystkreftassosierte nedreguleringen av mitokondrielle og metabolske gener i skjelettmuskulaturen. Spesifikt mål 2 vil bestemme effekten av lavdose og høydose pioglitazonterapi på oppfatningen av tretthet. Det er spådd at daglig pioglitazonbehandling vil forbedre pasientrapporterte oppfatninger av tretthet.

Dette er en fase 2B-studie for å bestemme den laveste effektive dosen av pioglitazon for å påvirke genuttrykk i skjelettmuskel hos brystkreftpasienter uten diabetes (dose-finnende studie). Ved registreringstidspunktet vil forsøkspersonene bli randomisert til enten lavdose- (15 mg PIO; n=10) eller høydose- (30mg PIO; n=10) gruppe, eller en kontrollgruppe uten medikamenter (n=10). Medikamentell behandling vil vare i 2 uker, noe som fører til en planlagt mastektomi. Forsøkspersonene vil få en 2 ukers tilførsel av PIO på studiedag 1 som skal tas oralt en gang per dag. Etter kirurgi og innsamling av muskelbiopsi vil forsøkspersonene følges for uønskede hendelser, tretthet og kroppssammensetning i 30 dager gjennom deres første besøk etter operasjonen. Total studietid vil være 6 uker (2 uker medikamentell behandling + 4 uker frem til oppfølgingsbesøk).