Sammenligning af Letrozol med Lerociclib versus Letrozol med placebokontrol hos patienter med avanceret/metastatisk eller recidiverende, grad 1 eller grad 2 endometriecancer

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier, alt efter hvad der er relevant:

Gælder for alle deltagere

1. Er i stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i afsnit 10.1.1, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i undersøgelsens informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.
2. Er mindst 18 år gammel, eller den lovlige lavalder i den jurisdiktion, hvor undersøgelsen finder sted, på tidspunktet for afgivelse af underskrevet informeret samtykke.

3. Har bekræftet grad 1 eller grad 2 (dvs. lavgradig histologi) endometrioid endometrieadenokarcinom.

   • Bemærk: Blandet tumorhistologi er tilladt, forudsat at den ikke-endometrioide komponent er < 5 %.

4. Er behandlingsnaiv for endometriecancer (EC) i fremskreden/metastatisk indstilling.
5. Er naiv over for tidligere endokrin behandling for EC.
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group-præstationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.

7. Har tilstrækkelig organfunktion, som defineret af alle følgende:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Blodplader ≥ 100 × 10^9/L
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, medmindre deltageren modtager kronisk anti-koagulationsbehandling som angivet nedenfor.

   Bemærk: Terapeutisk INR er højere hos personer i kronisk antikoagulationsbehandling. Enhver sådan deltager, hvis INR overstiger 1,5, kan blive betragtet som kvalificeret i henhold til Investigators vurdering, hvis ellers opfylder kriterierne for studieoptagelse.

   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 45/mL/min, som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) begge < 2,5 × den øvre normalgrænse (ULN)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, hos deltagere med veldokumenteret fravær af Gilberts syndrom
8. Har QTc-interval med Fridericias korrektion (QTcF) på < 480 ms

9. Er i stand til at sluge oral medicin (eller, for udvalgte deltagere, at modtage dem med PEG-rør som angivet nedenfor).

   • Bemærk: Efter investigators skøn kan udvalgte deltagere med en perkutan endoskopisk gastrostomisonde (PEG) være kvalificerede. For enhver sådan deltager skal PEG muliggøre sikker og tilstrækkelig administration af tabletter (dvs. uden at knuse eller på anden måde beskadige dem).

10. Har en forventet levetid på mindst 12 uger.

11. Er medicinsk postmenopausal, som bekræftet af investigator ved at opfylde et eller flere af følgende kriterier:

    • Har gennemgået bilateral oophorektomi.
    • Er ≥ 60 år gammel.
    • Er < 60 år og uden menstruation i ≥ 1 år, i fravær af æggestoksuppressionsmidler, kemoterapi, tamoxifen eller andre midler, der kan forstyrre ovariefunktionen, med laboratoriebekræftelse med follikelstimulerende hormon (FSH).
12. Hvis screening graviditetstest er klinisk indiceret efter vurdering af investigator, skal have en negativ graviditetstest ved screening
13. Skal overholde præventionsbrug i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser

14. Indvilliger i ikke at donere æg (hvis relevant) fra tidspunktet for den første administration af en undersøgelsesintervention indtil 28 dage efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesintervention.

    Gælder for deltagere med tilbagevendende sygdom

15. Deltagere med tilbagevendende sygdom skal opfylde alle følgende kriterier:

    • Har sygdom, der er målbar i henhold til RECIST v1.1 og uden for et bestrålet felt.
    • Er ikke berettiget til kurativ hensigtsterapi.
    • Har ikke tidligere modtaget kræftbehandling i tilbagevendende omgivelser.

    Bemærk:

    • Deltagerne har tilladelse til at have modtaget forudgående adjuverende kemoterapi og/eller strålebehandling, forudsat at en sådan terapi blev afsluttet ≥ 6 måneder før studieindskrivning

    Gælder for deltagere med avanceret/metastatisk sygdom

16. Deltagere med fremskreden/metastatisk sygdom skal opfylde alle følgende kriterier:

    • Har sygdom, der enten er:
    • FIGO Stage III/IV, målbar i henhold til RECIST v1.1, og uden for et bestrålet felt (hvis relevant), eller
    • FIGO Stage IVB (enten målbar eller ikke-målbar).
    • Er ikke berettiget til kurativ hensigtsterapi.
    • Anses egnet til hormonbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne er udelukket fra denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier, alt efter hvad der er relevant:

Gælder for alle deltagere

1. Tumorhistologi omfatter enhver ikke-endometrioid komponent på ≥ 5 %.

2. Har EC, der opfylder et af følgende kriterier:

   • Er modtagelig for kurativ hensigtsterapi (dvs. kirurgi, stråling osv.).
   • Blev tidligere behandlet med systemisk terapi (f.eks. kemoterapi) i avanceret/metastatisk indstilling.
   • Bemærk: Forudgående adjuverende kemoterapi er tilladt, forudsat at den blev afsluttet ≥ 6 måneder før studieindskrivning.

3. Har leptomeningeal carcinomatose eller metastaser i centralnervesystemet (CNS), medmindre deltageren opfylder alle følgende kriterier:

   • Har afsluttet tidligere behandling for CNS-tumor mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   • Har stabil CNS tumor ved screening.
   • Får ikke steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.

4. Er kendt for at udvise tab af retinoblastomprotein (Rb) ved genetisk testning af tumorvæv, hvis det identificeres ved en af ​​følgende metoder før tilmelding (bemærk, at Rb-testning ikke er et tilmeldingskrav):

   • PCR
   • Næste generations sekventering
   • Perifer blodprøve

5. Har i øjeblikket, eller har haft inden for de seneste 3 år, enhver invasiv cancer, undtagen følgende:

   • Enhver tidligere in situ cancer behandlet med helbredende hensigter
   • Ikke-melanom hudkræft, herunder basalcellekarcinom i huden
6. Har gennemgået større kirurgisk indgreb inden for 21 dage før studiestart eller mindre kirurgisk indgreb inden for 14 dage før studiestart, eller forventes at gennemgå enten på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
7. Har modtaget inden for 21 dage før studiestart, modtager i øjeblikket eller forventes at modtage på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen enhver strålebehandling, undtagen som palliativ terapi for en solitær ikke-mållæsion.
8. Har inden for de 6 måneder forud for studiestart modtaget anti-PD-1/anti-PD-L1 checkpoint-hæmmerbehandling for enhver sygdom.

9. Modtager i øjeblikket et af følgende stoffer, og stoffet kan ikke seponeres inden for 14 dage før den første administration af en undersøgelsesintervention:

   • Kendt stærk eller moderat CYP3A-inducer eller stærk hæmmer af CYP3A, med følgende undtagelse:
   • Bemærk: Deltagerne kan modtage stærke/moderate CYP3A-inducere/hæmmere i korte perioder (dvs. ritonavir-baserede behandlinger for SARS-CoV-2), men studiets lægemiddeldoseringsplan i denne periode skal diskuteres med sponsoren Medical Overvåge.
   • Stoffer med et snævert terapeutisk vindue, der overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5
10. Modtager i øjeblikket, forventes at modtage på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen, eller har afbrudt inden for 14 dage før studiestart, nogen form for eksogen reproduktiv hormonbehandling (f.eks. hormonsubstitutionsterapi).
11. Har inden for de 3 måneder før studiestart oplevet nogen tromboembolisk hændelse eller hændelse af intrakraniel blødning.
12. Har en ejektionsfraktion (EF) på ≤ 45 % på ethvert ekkokardiogram udført inden for de seneste 12 måneder, eller har en dokumenteret historie med kongestiv hjertesvigt med nedsat EF.
13. Har nogen klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet.
14. Har en historie med forlænget QT-syndrom eller Torsades de Pointes.

15. Har en historie med et af følgende:

    • Synkope af kardiovaskulær ætiologi
    • Ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse
    • Pludselig hjertestop
    • Uprovokeret venøs tromboemboli eller kendt underliggende hyperkoagulabilitet med følgende yderligere overvejelser:
    • Bemærk: Deltagere med tidligere dyb venetrombose kan være berettiget, forudsat at de i øjeblikket er på en stabil dosis af et antikoagulant og ikke udgør en blødningsrisiko efter investigators mening.

16. Har tegn på aktiv bakteriel infektion, svampeinfektion eller viral infektion (inklusive SARS-CoV-2 eller ukontrolleret human immundefektvirus [HIV], som angivet nedenfor), som ville udelukke sikker tilmelding til efterforskerens bedømmelse.

    • Bemærkninger:
    • Studiets SARS-CoV-2-krav er bestemt af institutionelle standarder (og lokale/landebestemmelser, alt efter hvad der er relevant).
    • Efter efterforskerens skøn kan enhver deltager, der tester positiv og/eller er symptomatisk for SARS-CoV-2 under screening, enten udelukkes fra undersøgelsen eller udskyde tilmeldingen, indtil aktiv infektion er blevet udelukket i henhold til institutionelle standarder.
    • Under undersøgelsen skal enhver SARS-CoV-2-test udføres som klinisk indiceret for den enkelte deltager. Efterforskeren skal dokumentere resultaterne af alle udførte tests. Enhver bekræftet infektion skal registreres som en AE eller, i tilfælde af at den kliniske manifestation berettiger det, registreres og håndteres som en SAE
    • Deltagere med ukontrolleret HIV kan være berettiget til re-screening efter påbegyndelse af højaktiv antiretroviral behandling (HAART).

17. Har interstitiel lungebetændelse eller har alvorlig svækkelse af lungefunktionen som defineret ved en af ​​følgende:

    • Vital kapacitet og diffusionskapacitet af lungen for kulilte (DLCO) er

      ≤ 50 % af de normale forudsagte værdier.

    • Iltmætning (O2) i hvile i det omgivende miljø er ≤ 88 %.
18. Har eller viser tegn på enhver anden aktiv infektion, betydelig medicinsk sygdom, alvorlig underliggende medicinsk tilstand, unormalt laboratoriefund eller psykiatrisk sygdom/social situation, der efter investigators vurdering kan forhindre deltageren i at modtage undersøgelsesbehandling eller blive fulgt i dette studie; eller som på anden måde gør deltageren upassende til undersøgelsen som vurderet af Investigator.