Confronto di letrozolo con lerociclib rispetto a letrozolo con controllo placebo in pazienti con carcinoma endometriale avanzato/metastatico o ricorrente, di grado 1 o di grado 2

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri, a seconda dei casi:

Applicabile a tutti i partecipanti

1. è in grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sezione 10.1.1, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato allo studio (ICF) e nel presente protocollo.
2. Avere almeno 18 anni di età, o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio, al momento della fornitura del consenso informato firmato.

3. Ha confermato adenocarcinoma endometrioide endometrioide di Grado 1 o Grado 2 (cioè, istologia di basso grado).

   • Nota: l'istologia tumorale mista è consentita, a condizione che la componente non endometrioide sia < 5%.

4. È naïve al trattamento per il cancro dell'endometrio (CE) in ambito avanzato/metastatico.
5. È naïve a una precedente terapia endocrina per EC.
6. Ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.

7. Ha una funzione organica adeguata, come definita da tutti i seguenti elementi:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Piastrine ≥ 100 × 10^9/L
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante cronica come indicato di seguito.

   Nota: l'INR terapeutico è più elevato nei soggetti sottoposti a trattamento anticoagulante cronico. Qualsiasi partecipante il cui INR superi 1,5 può essere considerato idoneo secondo il giudizio dello sperimentatore se soddisfa i criteri di ammissione allo studio.

   • Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 45/mL/min, come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entrambe < 2,5 × il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, nei partecipanti con assenza ben documentata della sindrome di Gilbert
8. Ha un intervallo QTc con correzione di Fridericia (QTcF) < 480 ms

9. È in grado di ingerire farmaci per via orale (o, per partecipanti selezionati, di riceverli tramite tubo PEG come indicato di seguito).

   • Nota: a discrezione dell'investigatore, i partecipanti selezionati con un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) possono essere idonei. Per ognuno di questi partecipanti, il PEG deve consentire la somministrazione sicura e adeguata delle compresse (vale a dire, senza frantumarle o danneggiarle in altro modo).

10. Ha un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

11. È clinicamente in postmenopausa, come confermato dallo sperimentatore soddisfacendo uno o più dei seguenti criteri:

    • Ha subito ovariectomia bilaterale.
    • Ha ≥ 60 anni di età.
    • È di età < 60 anni e senza mestruazioni da ≥ 1 anno, in assenza di agenti di soppressione ovarica, chemioterapia, tamoxifene o altri agenti che possono interferire con la funzione ovarica, con conferma di laboratorio da parte dell'ormone follicolo-stimolante (FSH).
12. Se il test di gravidanza di screening è clinicamente indicato a giudizio dello sperimentatore, deve avere un test di gravidanza negativo allo screening
13. Deve aderire all'uso contraccettivo coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici

14. Accetta di non donare ovuli (se applicabile) dal momento della prima somministrazione di qualsiasi intervento dello studio fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi intervento dello studio.

    Applicabile ai partecipanti con malattia ricorrente

15. I partecipanti con malattia ricorrente devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

    • Ha una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 e al di fuori di un campo irradiato.
    • Non è idoneo per la terapia con intento curativo.
    • Non ha ricevuto una precedente terapia antitumorale nel contesto ricorrente.

    Nota:

    • I partecipanti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante e/o radioterapia, a condizione che tale terapia sia stata completata ≥ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio

    Applicabile ai partecipanti con malattia avanzata/metastatica

16. I partecipanti con malattia avanzata/metastatica devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

    • Ha una malattia che è:
    • FIGO Stage III/IV, misurabile secondo RECIST v1.1, e al di fuori di un campo irradiato (se applicabile), o
    • FIGO Stage IVB (misurabile o non misurabile).
    • Non è idoneo per la terapia con intento curativo.
    • È considerato idoneo per la terapia ormonale.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi da questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri, a seconda dei casi:

Applicabile a tutti i partecipanti

1. L'istologia del tumore include qualsiasi componente non endometrioide ≥ 5%.

2. Ha EC che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • È suscettibile di terapia con intento curativo (vale a dire, chirurgia, radioterapia, ecc.).
   • È stato precedentemente trattato con terapia sistemica (p. es., chemioterapia) nel setting avanzato/metastatico.
   • Nota: è consentita una precedente chemioterapia adiuvante, a condizione che sia stata completata ≥ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.

3. Ha carcinomatosi leptomeningea o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che il partecipante non soddisfi tutti i seguenti criteri:

   • - Ha completato una precedente terapia per il tumore del sistema nervoso centrale almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
   • Ha un tumore del SNC stabile allo screening.
   • Non sta ricevendo steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per le metastasi cerebrali.

4. È noto che mostra la perdita della proteina del retinoblastoma (Rb) sui test genetici del tessuto tumorale, se identificato con uno dei seguenti metodi prima dell'arruolamento (si noti che il test Rb non è un requisito di iscrizione):

   • PCR
   • Sequenziamento di nuova generazione
   • Analisi del sangue periferico

5. Ha attualmente, o ha avuto negli ultimi 3 anni, qualsiasi cancro invasivo, ad eccezione dei seguenti:

   • Qualsiasi precedente cancro in situ trattato con intento curativo
   • Cancro della pelle non melanoma, compreso il carcinoma basocellulare della pelle
6. - Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio o un intervento chirurgico minore entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, o si prevede di sottoporsi a entrambi in qualsiasi momento durante lo studio.
7. - Ha ricevuto entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio, sta attualmente ricevendo o dovrebbe ricevere in qualsiasi momento durante lo studio qualsiasi radioterapia, ad eccezione della terapia palliativa per una lesione solitaria non target.
8. - Ha ricevuto nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio qualsiasi terapia con inibitori del checkpoint anti-PD-1/anti-PD-L1 per qualsiasi malattia.

9. Sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze e la sostanza non può essere interrotta entro 14 giorni prima della prima somministrazione di qualsiasi intervento dello studio:

   • Induttore forte o moderato noto del CYP3A o forte inibitore del CYP3A, con la seguente eccezione:
   • Nota: i partecipanti possono ricevere induttori/inibitori del CYP3A forti/moderati per brevi periodi di tempo (ad es. trattamenti a base di ritonavir per SARS-CoV-2), ma il piano di dosaggio del farmaco oggetto dello studio durante tale periodo di tempo deve essere discusso con lo Sponsor Medical Tenere sotto controllo.
   • Sostanze con una finestra terapeutica ristretta che sono prevalentemente metabolizzate attraverso il CYP3A4/5
10. Sta attualmente ricevendo, dovrebbe ricevere in qualsiasi momento durante lo studio o ha interrotto entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio qualsiasi terapia ormonale riproduttiva esogena (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva).
11. - Ha sperimentato nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio qualsiasi evento tromboembolico o evento di emorragia intracranica.
12. Ha una frazione di eiezione (EF) di ≤ 45% su qualsiasi ecocardiogramma eseguito negli ultimi 12 mesi o ha una storia documentata di insufficienza cardiaca congestizia con ridotta EF.
13. Ha qualsiasi malattia cardiaca incontrollata clinicamente significativa e / o anomalia della ripolarizzazione cardiaca.
14. Ha una storia di sindrome del QT prolungato o Torsades de Pointes.

15. Ha una storia di uno dei seguenti:

    • Sincope di eziologia cardiovascolare
    • Aritmia ventricolare di origine patologica
    • Arresto cardiaco improvviso
    • Tromboembolia venosa non provocata o nota ipercoagulabilità sottostante, con la seguente considerazione aggiuntiva:
    • Nota: i partecipanti con precedente trombosi venosa profonda possono essere ammissibili, a condizione che siano attualmente in una dose stabile di un anticoagulante e non rappresentino un rischio di sanguinamento secondo l'opinione dello sperimentatore.

16. Ha prove di infezione batterica attiva, infezione fungina o infezione virale (incluso SARS-CoV-2 o virus dell'immunodeficienza umana incontrollata [HIV], come indicato di seguito) che precluderebbe l'arruolamento sicuro nel giudizio dello sperimentatore.

    • Appunti:
    • I requisiti dello studio SARS-CoV-2 sono determinati dagli standard istituzionali (e dalle normative locali/nazionali, a seconda dei casi).
    • A discrezione dello sperimentatore, qualsiasi partecipante che risulta positivo e/o sintomatico per SARS-CoV-2 durante lo screening può essere escluso dallo studio o ritardare l'arruolamento fino a quando l'infezione attiva non è stata esclusa secondo gli standard istituzionali.
    • Durante lo studio, qualsiasi test SARS-CoV-2 deve essere eseguito come clinicamente indicato per il singolo partecipante. L'investigatore deve documentare i risultati di tutti i test eseguiti. Qualsiasi infezione confermata deve essere registrata come AE o, nel caso in cui la manifestazione clinica lo giustifichi, registrata e gestita come SAE
    • I partecipanti con HIV non controllato possono essere idonei per un nuovo screening dopo l'inizio della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART).

17. Ha una polmonite interstiziale o ha una grave compromissione della funzione polmonare come definito da uno dei seguenti:

    • La capacità vitale e la capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) sono

      ≤ 50% dei normali valori previsti.

    • La saturazione di ossigeno (O2) a riposo nell'ambiente è ≤ 88%.
18. Ha, o mostra prove di, qualsiasi altra infezione attiva, malattia medica significativa, grave condizione medica di base, risultati di laboratorio anomali o malattia psichiatrica/situazione sociale che potrebbero, a giudizio dello Sperimentatore, impedire al partecipante di ricevere il trattamento dello studio o di essere seguito in questo studio; o che altrimenti rende il partecipante inappropriato per lo studio come giudicato dallo sperimentatore.