Comparación de letrozol con lerociclib versus letrozol con control de placebo en pacientes con cáncer de endometrio avanzado/metastásico o recurrente, grado 1 o grado 2

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios, según corresponda:

Aplicable a todos los participantes

1. Es capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado como se describe en la Sección 10.1.1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) del estudio y en este protocolo.
2. Tiene al menos 18 años de edad, o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio, en el momento de proporcionar el consentimiento informado firmado.

3. Tiene un adenocarcinoma endometrial endometrioide confirmado de Grado 1 o Grado 2 (es decir, histología de bajo grado).

   • Nota: se permite la histología tumoral mixta, siempre que el componente no endometrioide sea < 5%.

4. No tiene tratamiento previo para el cáncer de endometrio (EC) en el entorno avanzado/metastásico.
5. Es ingenuo a la terapia endocrina previa para EC.
6. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1.

7. Tiene una función orgánica adecuada, definida por todo lo siguiente:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
   • Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante crónico como se indica a continuación.

   Nota: el INR terapéutico es más alto en personas con tratamiento anticoagulante crónico. Cualquier participante cuyo INR exceda 1.5 puede ser considerado elegible según el criterio del Investigador si cumple con los criterios de ingreso al estudio.

   • Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 45/mL/min, estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), ambas < 2,5 × el límite superior normal (ULN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN, en participantes con ausencia bien documentada del síndrome de Gilbert
8. Tiene intervalo QTc con corrección de Fridericia (QTcF) de < 480 ms

9. Puede tragar medicamentos orales (o, para participantes seleccionados, recibirlos por sonda PEG como se indica a continuación).

   • Nota: A discreción del investigador, los participantes seleccionados con una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) pueden ser elegibles. Para cualquier participante, el PEG debe permitir la administración segura y adecuada de las tabletas (es decir, sin aplastarlas ni dañarlas).

10. Tiene una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

11. Es posmenopáusica desde el punto de vista médico, según lo confirme el investigador al cumplir uno o más de los siguientes criterios:

    • Se ha sometido a ooforectomía bilateral.
    • Tiene ≥ 60 años de edad.
    • Tiene < 60 años de edad y no ha menstruado durante ≥ 1 año, en ausencia de agentes de supresión ovárica, quimioterapia, tamoxifeno u otros agentes que puedan interferir con la función ovárica, con confirmación de laboratorio mediante hormona estimulante del folículo (FSH).
12. Si la prueba de detección de embarazo está clínicamente indicada según el criterio del investigador, debe tener una prueba de embarazo negativa en la detección.
13. Debe cumplir con el uso de anticonceptivos de acuerdo con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

14. Acepta no donar óvulos (según corresponda) desde el momento de la primera administración de cualquier intervención del estudio hasta 28 días después de la última dosis de cualquier intervención del estudio.

    Aplicable a participantes con enfermedad recurrente

15. Los participantes con enfermedad recurrente deben cumplir con todos los siguientes criterios:

    • Tiene una enfermedad que es medible según RECIST v1.1 y fuera de un campo irradiado.
    • No es elegible para la terapia de intención curativa.
    • No ha recibido tratamiento previo contra el cáncer en el entorno recurrente.

    Nota:

    • Se permite que los participantes hayan recibido quimioterapia adyuvante y/o radioterapia previa, siempre que dicha terapia se haya completado ≥ 6 meses antes de la inscripción en el estudio.

    Aplicable a participantes con enfermedad avanzada/metastásica

16. Los participantes con enfermedad avanzada/metastásica deben cumplir con todos los siguientes criterios:

    • Tiene una enfermedad que es:
    • Etapa III/IV de FIGO, medible según RECIST v1.1, y fuera de un campo irradiado (según corresponda), o
    • Estadio FIGO IVB (ya sea medible o no medible).
    • No es elegible para la terapia de intención curativa.
    • Se considera elegible para la terapia hormonal.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos de este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios, según corresponda:

Aplicable a todos los participantes

1. La histología del tumor incluye cualquier componente no endometrioide de ≥ 5%.

2. Tiene EC que cumple con cualquiera de los siguientes criterios:

   • Es susceptible de terapia de intención curativa (es decir, cirugía, radiación, etc.).
   • Fue tratado previamente con terapia sistémica (p. ej., quimioterapia) en el entorno avanzado/metastásico.
   • Nota: Se permite la quimioterapia adyuvante previa, siempre que se haya completado ≥ 6 meses antes de la inscripción en el estudio.

3. Tiene carcinomatosis leptomeníngea o metástasis en el sistema nervioso central (SNC), a menos que el participante cumpla con todos los siguientes criterios:

   • Ha completado la terapia previa para el tumor del SNC al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
   • Tiene un tumor del SNC estable en la selección.
   • No está recibiendo esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.

4. Se sabe que presenta pérdida de proteína de retinoblastoma (Rb) en las pruebas genéticas del tejido tumoral, si se identifica mediante uno de los siguientes métodos antes de la inscripción (tenga en cuenta que la prueba de Rb no es un requisito de inscripción):

   • PCR
   • Secuenciación de última generación
   • Análisis de sangre periférica

5. Actualmente tiene, o ha tenido en los últimos 3 años, cualquier tipo de cáncer invasivo, excepto los siguientes:

   • Cualquier cáncer in situ previo tratado con intención curativa
   • Cáncer de piel no melanoma, incluido el carcinoma de células basales de la piel
6. Se ha sometido a una intervención quirúrgica mayor dentro de los 21 días anteriores al ingreso al estudio o a una intervención quirúrgica menor dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, o se espera que se someta a cualquiera de las dos en cualquier momento durante el estudio.
7. Ha recibido dentro de los 21 días anteriores al ingreso al estudio, está recibiendo actualmente o se espera que reciba en cualquier momento durante el estudio cualquier radioterapia, excepto como terapia paliativa para una lesión solitaria no objetivo.
8. Ha recibido dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio cualquier tratamiento con inhibidores de puntos de control anti-PD-1/anti-PD-L1 para cualquier enfermedad.

9. Está recibiendo actualmente alguna de las siguientes sustancias, y la sustancia no se puede suspender dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de cualquier intervención del estudio:

   • Inductor fuerte o moderado conocido de CYP3A o inhibidor fuerte de CYP3A, con la siguiente excepción:
   • Nota: Los participantes pueden recibir inductores/inhibidores potentes/moderados de CYP3A durante períodos breves (es decir, tratamientos basados ​​en ritonavir para el SARS-CoV-2), pero el plan de dosificación del fármaco del estudio durante ese período debe analizarse con el médico patrocinador. Monitor.
   • Sustancias con una ventana terapéutica estrecha que se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
10. Está recibiendo actualmente, se espera que reciba en cualquier momento durante el estudio, o ha interrumpido dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, cualquier terapia de hormonas reproductivas exógenas (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
11. Ha experimentado dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio cualquier evento tromboembólico o evento de hemorragia intracraneal.
12. Tiene una fracción de eyección (FE) de ≤ 45 % en cualquier ecocardiograma realizado en los últimos 12 meses, o tiene antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva con FE reducida.
13. Tiene alguna enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o anomalía de la repolarización cardíaca.
14. Tiene antecedentes de síndrome de QT prolongado o Torsades de Pointes.

15. Tiene antecedentes de cualquiera de los siguientes:

    • Síncope de etiología cardiovascular
    • Arritmia ventricular de origen patológico
    • Paro cardíaco repentino
    • Tromboembolismo venoso no provocado o hipercoagulabilidad subyacente conocida, con la siguiente consideración adicional:
    • Nota: Los participantes con trombosis venosa profunda previa pueden ser elegibles, siempre que estén actualmente en una dosis estable de un anticoagulante y no representen un riesgo de sangrado en opinión del investigador.

16. Tiene evidencia de infección bacteriana activa, infección por hongos o infección viral (incluido el SARS-CoV-2 o el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] no controlado, como se indica a continuación) que impediría la inscripción segura a juicio del investigador.

    • Notas:
    • Los requisitos del estudio SARS-CoV-2 están determinados por estándares institucionales (y regulaciones locales/nacionales, según corresponda).
    • A discreción del investigador, cualquier participante que dé positivo y/o tenga síntomas de SARS-CoV-2 durante la selección puede ser excluido del estudio o retrasar la inscripción hasta que se haya excluido la infección activa según los estándares institucionales.
    • Durante el estudio, cualquier prueba de SARS-CoV-2 se realizará según lo indicado clínicamente para el participante individual. El investigador debe documentar los resultados de todas las pruebas realizadas. Cualquier infección confirmada debe registrarse como un AA o, en caso de que la manifestación clínica lo justifique, registrarse y manejarse como un SAE.
    • Los participantes con VIH no controlado pueden ser elegibles para una nueva evaluación después de iniciar la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART).

17. Tiene neumonía intersticial o tiene un deterioro grave de la función pulmonar según lo definido por cualquiera de los siguientes:

    • La capacidad vital y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del pulmón son

      ≤ 50% de los valores normales previstos.

    • La saturación de oxígeno (O2) en reposo en el entorno ambiental es ≤ 88%.
18. Tiene, o muestra evidencia de, cualquier otra infección activa, enfermedad médica significativa, condición médica subyacente grave, resultado de laboratorio anormal o enfermedad psiquiátrica/situación social que podría, a juicio del investigador, impedir que el participante reciba el tratamiento del estudio o que sea seguido en este estudio; o que de otro modo hace que el participante sea inapropiado para el estudio a juicio del Investigador.