Nytte- og valideringsundersøgelse af en smartphone-applikation til periodisk lammelse (RaDiCo-PP)

Primære periodiske lammelser (PP) er en sjælden autosomal dominant sygdom (estimeret prævalens på én pr. 100.000 i Europa) på grund af mutationer i gener, der koder for muskelionkanaler. Symptomer starter normalt i barndommen eller ungdommen. De er karakteriseret ved akutte og reversible muskelsvaghedsangreb. Funktionerne ved paralytiske anfald (sværhedsgrad, hyppighed, varighed, udløsende faktorer) er meget varierende. For en given patient kan svagheden således:

Vær fokal (med kun ét lem) eller generaliseret (para eller tetraplegi) med nogle gange nogle synke- og vejrtrækningsbesvær; Sidste minutter/timer til flere dage; Forekommer meget episodisk (f.eks. med flere måneders mellemrum) og derefter dagligt og fordeles igen; Blive udløst af immobilitet, hvile efter hård træning, kostfaktorer, forkølelse, stress, infektioner, hormonelle variationer, specifik medicin som kortikosteroider.

Eksponering for disse risikofaktorer udløser dog ikke systematisk en krise.

Efter en indledende fase domineret af anfald af forbigående slap lammelse, kan der opstå en vedvarende og progressiv svaghed ud over svaghedsanfaldene, der er relateret til en lemmer-bælte-vakuolær myopati. Det er uklart, om dette er direkte relateret til hyppigheden og sværhedsgraden af ​​episoderne med svaghed.

Klassisk klassificeres PP som hyperkaliæmisk (hyperPP) eller hypokalæmisk (hypoPP) baseret på ændringer i blodets kaliumniveauer under adgangen. Disse ændringer er ofte subtile og forbigående, hvilket gør det vanskeligt at skelne mellem de 2 former. Hvis denne serum-kalium-baserede klassifikation er klinisk nyttig, er den ikke korreleret til de gener, der er identificeret som ansvarlige for PP. Således kan mutationer i forskellige gener føre til en samme fænotype og forskellige mutationer i et samme gen føre til forskellige fænotyper.

3 gener (CACN1AS, SCN4A og KCNJ2) er blevet identificeret i PP. HypoPP er den mest almindelige PP. Nedarvning er autosomal dominant med nedsat penetrans hos kvinder. Symptomer begynder typisk i det andet årti. Lammelseanfald opstår sædvanligvis ved opvågning om natten eller tidligt om morgenen, varer i timevis (indimellem dage) med gradvis opløsning og fremkaldes mere specifikt af hvile efter træning og kulhydratrige måltider. Mutationer i alfa-underenheden i skeletmuskulaturens calciumkanalgen CACN1AS forårsager de fleste tilfælde (70%). Cirka 10-20 % skyldes mutationer i det spændingsstyrede natriumkanalgen SCN4A. Så et lille antal berørte individer har ikke en mutation i disse 2 gener og er ikke knyttet til disse loci. HyperPP skyldes mutationer i SCN4A, der koder for alfa-underenheden af ​​den spændingsregulerede natriumkanal i skeletmuskulaturen. Indtræden af ​​episodisk svaghed er almindeligvis observeret tidligere end for HypoPP (første årti). I modsætning til HypoPP forekommer anfaldene ofte i dagtimerne, men natlig adgang kan forekomme, varer fra minutter til timer og udløses for det meste af kulde, hvile efter træning og faste. Elektrisk myotoni findes hos 50 % af berørte personer, men er klinisk tydelig hos mindre end 20 %.

Andersen-Tawil syndrom (ATS) er karakteriseret ved triaden, ofte ufuldstændig, af PP (hypo eller hyperPP), ventrikulær arytmi og karakteristiske fysiske træk. Det er den mindst almindelige form for PP. Mutationer i KCNJ2, der koder for den indadrettede kaliumkanal kir2.1, er blevet identificeret hos omkring to tredjedele af patienter med ATS.

Udviklingen af ​​funktionelle elektromyografiske (EMG) tests har revolutioneret den diagnostiske tilgang til kanalopatier generelt og for PP i særdeleshed. Disse tests er baseret på en EMG-undersøgelse, der måler mængden af ​​musklers aktionspotentialer (CMAP'er) under forhold, der reproducerer betingelserne for induktion af paralytiske angreb (korte gentagne øvelser, lang træning, afkølingstest). Den viser to forskellige mønstre, der forudsiger mutationer fundet ved den molekylære diagnose i 85 % af tilfældene. Det er nu god praksis at udføre en funktionel EMG før molekylær diagnose. Kombinationen af ​​EMG og molekylær diagnose muliggør en effektiv diagnose af periodisk lammelse.

Behandling er for det meste afhængig af råd, såsom at undgå udløsende faktorer eller kostanbefalinger. Kaliumchlorid kan bruges til akut angreb ved hypoPP, og regelmæssig brug kan reducere hyppigheden af ​​det. Inhibitorer af kulsyreanhydrase (acetazolamid, dichlorphenamid) er normalt nyttige i alle former for PP.

Derved er diagnose, overvågning og håndtering af PP kompleks. Dette retfærdiggjorde mærkningen af ​​vores team i 2005 i National Channelopathies Reference Center. Efterforskerne arbejder på nationalt plan i samarbejde med de andre franske neuromuskulære centre fra "filière neuromusculaire" og koordinerer det nationale netværk om kanalopatier ved navn RESOCANAUX. Efterforskerne samarbejder med de internationale hold fra Nordamerika (USA, Canada) og Europa (Italien, Holland, England) grupperet inden for Muscle Society Group (MSG) koordineret af Prof. Griggs, Rochester, USA.

Vores erfaring med patienter og deres familier førte os til følgende observationer:

Indsamlingen af ​​information, der er nødvendig for patientens opfølgning og til terapeutiske tilpasninger, kompliceres af symptomernes episodiske og meget varierende udtryk. Ved hvert opfølgningsbesøg kæmper patienterne for nøjagtigt at rapportere antallet, varigheden, sværhedsgraden og udløsende faktorer for deres kriser, som er opstået inden for intervallet 2 ambulante besøg. I øjeblikket er det sædvanlige værktøj til datakommunikation mellem patienter og klinikere i bedste fald patientens papirdagbog. Det opfattes ofte som et kedeligt dokument, og derfor er det dårligt at udfylde overensstemmelsen. Retrospektive eller generaliserede svar er i væsentlig grad unøjagtige på grund af begrænsninger i selvbiografisk hukommelse, hvorved respondenter skal stole på estimerings-, ekstrapolations- og inferensstrategier, der i sagens natur er upålidelige. Derved underrapporterer patienter i sådanne tilfælde deres anfald, og klinikere har begrænset information til at anbefale den passende behandling.

Bevægelsesvanskelighederne som følge af lammelser og deres gentagelse over tid fører til sociale og økonomiske konsekvenser, såsom: (1) et hyppigt fravær fra erhvervslivet eller skole, der fører til gentagelser af karakterer, etablering af afhjælpende klasser..; (2) tilrettelæggelse af indhentningssessioner til eksamen i tilfælde af fravær til den ordinære session; (3) vanskeligheder med at håndtere job, der involverer fysisk aktivitet eller udendørs eksponering (vejreffekt), der fører til jobudsættelse eller professionel flytning; (4) et mere komplekst valg for den socio-professionelle sektor ...

Under paralytiske anfald er patienter afhængige af nogen i flere timer til de fleste aktiviteter i dagligdagen (bevægelser, hygiejne og eliminering, fodring...). Dette påvirker i høj grad pårørendes liv (ægtefæller, forældre eller andre ...) endnu mere, hvis der er flere patienter i samme husstand. Pårørende bliver således hjemme for at tage sig af deres børn/ægtefæller, og deres fravær øger patienternes.

Det ser således ud til at være afgørende at lykkes med at vurdere mere præcist både de kliniske og medikoøkonomiske virkninger af disse patologier for i fremtiden at forbedre sundheds- og sundhedsomkostningerne.

I øjeblikket er der ingen valideret skala eller værktøj til at vurdere paralytiske angreb på en præcis og standardiseret måde. Økologisk momentan vurdering (EMA) refererer til en samling af metoder, der ofte bruges i medicinforskning, hvorved en deltager gentagne gange rapporterer om symptomer tæt på oplevelsestid og i deltagernes naturlige miljø. Denne indsamlingsmetode har historisk været underudnyttet, da den blev udført på upræcise papirjournaler, som patienterne udfyldte derhjemme. I de sidste 10-15 år migrerede EMA-studier til elektroniske medier (PDA'er), men disse (1) kræver, at deltagerne bliver fortrolige med og bærer en enhed, de ellers ikke ville bære, (2) forbliver dyre og svære at implementere i stor skala undersøgelser, (3) kræver programmeringsekspertise og (4) forpligter til at levere en enhed til hver deltager. Generaliseringen af ​​smartphones i befolkningen åbner en ny vej for forskning inden for EMA på grund af: (1) deres lavere omkostninger, (2) den udbredte anvendelse af telefoner med stadig stærkere tekniske muligheder (de facto lommecomputere), ( 3) folks tendens til at bære deres telefoner overalt, (4) folks tilknytning til deres telefoner og (5) kontekstbevidsthedsfunktioner aktiveret gennem sansning og telefonbaseret personaleinformation. I 2013 var der 27 millioner smartphone-ejere i Frankrig, hvilket svarer til 50 % af den franske befolkning på 11 år og derover, ifølge det kvartalsvise barometer lavet af Mobile Marketing Association France i samarbejde med comScore, GFK og Médiamétrie. I 2014 blev der solgt to gange flere tablets end bærbare computere (7,9 millioner mod 3,7) og mere end 17 millioner smartphones.

Brugen af ​​en mobilapplikation som et værktøj til dataindsamling i realtid kunne passe perfekt til patologierne med episodisk udtryk som periodisk lammelse og lover at gøre selvevaluering/overvågning lettere.

Efterforskerne antager, at systematisk og prospektiv dataindsamling af funktionerne ved periodiske paralytiske angreb gennem en mobilapplikation vil forbedre kvaliteten og præcisionen af ​​de indsamlede data, og derfor både klinikeres og patienters viden om sygdommen og som følge heraf vil opgradere den nuværende pleje af patienter.

Derudover ved efterforskerne ikke meget om sygdommens medico-sociale og økonomiske konsekvenser.

For bedre at tackle disse specifikke problemer foreslår efterforskerne undersøgelse af populationen "Periodisk lammelse" fulgt i National Channelopathies Reference Center baseret på en prospektiv indsamling af kliniske og medico-økonomiske data under opfølgningsbesøg planlagt som en del af deres sædvanlige pleje og i realtid via en EMA smartphone-applikation.