Studio di utilità e validazione di un'applicazione per smartphone per la paralisi periodica (RaDiCo-PP)

Le paralisi periodiche primarie (PP) sono malattie autosomiche dominanti rare (prevalenza stimata di uno su 100.000 in Europa) dovute a mutazioni nei geni che codificano i canali ionici muscolari. I sintomi di solito iniziano nell'infanzia o nell'adolescenza. Sono caratterizzati da attacchi di debolezza muscolare acuta e reversibile. Le caratteristiche degli attacchi paralitici (gravità, frequenza, durata, fattori scatenanti) sono molto variabili. Pertanto, per un dato paziente, la debolezza può:

Essere focale (interessante un solo arto) o generalizzata (para o tetraplegia) con talvolta alcune difficoltà di deglutizione e respirazione; Ultimi minuti/ore a più giorni; Si verificano in modo molto episodico (ad es. diversi mesi di distanza) e poi giornalmente ed essere nuovamente distanziati; Essere innescato da immobilità, riposo dopo un intenso esercizio fisico, fattori dietetici, raffreddore, stress, infezioni, variazioni ormonali, farmaci specifici come i corticosteroidi.

Tuttavia, l'esposizione a questi fattori di rischio non innesca sistematicamente una crisi.

Dopo una fase iniziale dominata da attacchi di paralisi flaccida transitoria, oltre agli attacchi di debolezza può manifestarsi una debolezza persistente e progressiva, correlata a una miopatia vacuolare dei cingoli. Non è chiaro se ciò sia direttamente correlato alla frequenza e alla gravità degli episodi di debolezza.

Classicamente, i PP sono classificati come iperkaliemici (hyperPP) o ipokaliemici (hypoPP) in base alle variazioni dei livelli di potassio nel sangue durante l'accesso. Questi cambiamenti sono spesso sottili e transitori, rendendo difficile la distinzione tra le 2 forme. Se questa classificazione basata sul potassio sierico è clinicamente utile, non è correlata ai geni identificati come responsabili della PP. Pertanto, mutazioni in geni diversi possono portare a uno stesso fenotipo e mutazioni diverse in uno stesso gene possono portare a fenotipi distinti.

3 geni (CACN1AS, SCN4A e KCNJ2) sono stati identificati nella PP HypoPP è la PP più comune. La trasmissione è autosomica dominante con penetranza ridotta nella donna. I sintomi iniziano tipicamente nella seconda decade. Gli attacchi di paralisi si verificano solitamente al risveglio notturno o al mattino presto, durano per ore (occasionalmente giorni) con risoluzione graduale e sono provocati più specificamente dal riposo dopo l'esercizio e da pasti ricchi di carboidrati. Le mutazioni nella subunità alfa del gene del canale del calcio del muscolo scheletrico CACN1AS causano la maggior parte dei casi (70%). Approssimativamente, il 10-20% è dovuto a mutazioni nel gene del canale del sodio voltaggio-dipendente SCN4A. Quindi, un piccolo numero di individui affetti non ha una mutazione in questi 2 geni e non è legato a questi loci. L'iperPP è dovuta a mutazioni in SCN4A che codifica per la subunità alfa del canale del sodio voltaggio-dipendente del muscolo scheletrico. L'insorgenza della debolezza episodica è comunemente osservata prima rispetto a HypoPP (prima decade). A differenza di HypoPP, gli attacchi si verificano frequentemente durante il giorno ma possono verificarsi accessi notturni, durano da pochi minuti a ore e sono per lo più scatenati dal freddo, dal riposo dopo l'esercizio e dal digiuno. La miotonia elettrica si riscontra nel 50% degli individui affetti, ma è clinicamente evidente in meno del 20%.

La sindrome di Andersen-Tawil (ATS) è caratterizzata dalla triade, spesso incompleta, di PP (ipo o iperPP), aritmia ventricolare e caratteristiche fisiche distintive. È la forma meno comune di PP. In circa due terzi dei pazienti con ATS sono state identificate mutazioni in KCNJ2 che codificano per il canale del potassio a rettifica interna kir2.1.

Lo sviluppo dei test elettromiografici funzionali (EMG) ha rivoluzionato l'approccio diagnostico per le canalopatie in generale e per la PP in particolare. Questi test si basano su un esame EMG che misura la quantità di potenziali di azione muscolare (CMAP) in condizioni che riproducono le condizioni di induzione di attacchi paralitici (brevi esercizi ripetuti, esercizio lungo, test di raffreddamento). Mostra due modelli distinti predittivi delle mutazioni trovate dalla diagnosi molecolare nell'85% dei casi. È ormai buona norma eseguire un EMG funzionale prima della diagnosi molecolare. La combinazione di EMG e diagnosi molecolare consente una diagnosi efficace della paralisi periodica.

Il trattamento si basa principalmente su consigli come evitare fattori scatenanti o raccomandazioni dietetiche. Il cloruro di potassio può essere utilizzato per l'attacco acuto nell'ipoPP e l'uso regolare può ridurne la frequenza. Gli inibitori dell'anidrasi dell'acido carbonico (acetazolamide, diclorfenamide) sono generalmente utili in tutte le forme di PP.

Pertanto, la diagnosi, il monitoraggio e la gestione della PP sono complessi. Ciò ha giustificato l'etichettatura del nostro team nel 2005 nel Centro Nazionale di Riferimento per le Canalopatie. I ricercatori lavorano a livello nazionale in collaborazione con gli altri Centri Neuromuscolari francesi della "filière neuromusculaire" e coordinano la rete nazionale sulle canalopatie denominata RESOCANAUX. I ricercatori collaborano con i team internazionali del Nord America (USA, Canada) e dell'Europa (Italia, Paesi Bassi, Inghilterra) raggruppati all'interno del Muscle Society Group (MSG) coordinato dal Prof. Griggs, Rochester, USA.

La nostra esperienza con i pazienti e le loro famiglie ci ha portato alle seguenti osservazioni:

La raccolta delle informazioni necessarie per il follow-up del paziente e per gli aggiustamenti terapeutici è complicata dall'espressione episodica e molto variabile dei sintomi. Ad ogni visita di follow-up, i pazienti faticano a riportare con precisione il numero, la durata, la gravità e i fattori scatenanti delle loro crisi che si sono verificate nell'arco di 2 visite ambulatoriali. Attualmente, lo strumento abituale di comunicazione dei dati tra pazienti e medici è, nella migliore delle ipotesi, il diario cartaceo del paziente. Spesso è percepito come un documento noioso e quindi compilare in conformità è scarso. Le risposte retrospettive o generalizzate sono, in misura significativa, imprecise a causa delle limitazioni nella memoria autobiografica per cui gli intervistati devono fare affidamento su strategie di stima, estrapolazione e inferenza che sono intrinsecamente inaffidabili. Pertanto, in tali casi, i pazienti sottostimano i loro attacchi e i medici hanno informazioni limitate per raccomandare il trattamento appropriato.

Le difficoltà di locomozione derivanti dalla paralisi e la loro ripetizione nel tempo portano a conseguenze sociali ed economiche, quali: (1) un frequente assenteismo professionale o scolastico che porta a ripetizioni, istituzione di classi di recupero...; (2) organizzazione di sessioni di recupero esami in caso di assenteismo alla sessione ordinaria; (3) difficoltà ad affrontare il lavoro che comporta attività fisica o esposizione all'aperto (effetto meteorologico) che porta allo sfratto dal lavoro o al trasferimento professionale; (4) una scelta più complessa per il settore socio-professionale...

Durante gli attacchi paralitici, i pazienti dipendono da qualcuno per diverse ore per la maggior parte delle attività della vita quotidiana (spostamenti, igiene ed eliminazione, alimentazione...). Questo impatta fortemente sulla vita dei caregiver (coniugi, genitori o altro...) ancor più se ci sono più pazienti nello stesso nucleo familiare. Pertanto, i caregiver rimangono a casa per prendersi cura dei propri figli/coniugi e il loro assenteismo si aggiunge a quello dei pazienti.

Appare quindi fondamentale riuscire a valutare con maggiore accuratezza sia gli impatti clinici che quelli medico-economici di queste patologie per migliorare, in futuro, l'assistenza sanitaria e la spesa sanitaria.

Attualmente non esiste una scala o uno strumento convalidato per valutare gli attacchi paralitici in modo preciso e standardizzato. La valutazione momentanea ecologica (EMA) si riferisce a una raccolta di metodi spesso utilizzati nella ricerca medica mediante i quali un partecipante riporta ripetutamente sintomi vicini nel tempo all'esperienza e nell'ambiente naturale dei partecipanti. Questo metodo di raccolta è stato storicamente sottoutilizzato poiché veniva eseguito su registri cartacei imprecisi che i pazienti compilavano a casa. Negli ultimi 10-15 anni gli studi dell'EMA sono migrati ai media elettronici (PDA), ma questi (1) richiedono ai partecipanti di acquisire familiarità e portare con sé un dispositivo che altrimenti non porterebbero, (2) rimangono costosi e difficili da implementare su larga scala studi, (3) richiedono competenze di programmazione e (4) obbligano a fornire un dispositivo a ciascun partecipante. La generalizzazione degli Smartphone nella popolazione apre una nuova strada di ricerca nel campo dell'EMA a causa di: (1) il loro costo inferiore, (2) l'adozione diffusa di telefoni con capacità tecniche sempre più potenti (computer tascabili di fatto), ( 3) la tendenza delle persone a portare i loro telefoni ovunque, (4) l'attaccamento delle persone ai loro telefoni e (5) le funzionalità di consapevolezza del contesto abilitate attraverso il rilevamento e le informazioni sul personale basate sul telefono. Nel 2013, in Francia c'erano 27 milioni di possessori di smartphone che corrispondono al 50% della popolazione francese di età pari o superiore a 11 anni, secondo il barometro trimestrale realizzato dalla Mobile Marketing Association France, in collaborazione con comScore, GFK e Médiamétrie. Nel 2014 sono stati venduti il ​​doppio dei tablet rispetto ai laptop (7,9 milioni contro 3,7) e più di 17 milioni di Smartphone.

L'uso di un'applicazione mobile come strumento per la raccolta di dati in tempo reale potrebbe adattarsi perfettamente alle patologie con espressione episodica come la paralisi periodica e promette di rendere più facile l'autovalutazione/monitoraggio.

Gli investigatori ipotizzano che la raccolta sistematica e prospettica dei dati delle caratteristiche degli attacchi paralitici periodici attraverso un'applicazione mobile migliorerà la qualità e la precisione dei dati raccolti, e quindi sia la conoscenza della malattia da parte dei medici che dei pazienti e di conseguenza migliorerà l'attuale cura di pazienti.

Inoltre, gli investigatori non sanno molto dell'impatto medico-sociale ed economico della malattia.

Per affrontare al meglio queste specifiche problematiche, i ricercatori propongono uno studio della popolazione “Paralisi Periodica” seguita nel Centro Nazionale di Riferimento sulle Canalopatie sulla base di una raccolta prospettica di dati clinici e medico-economici durante le visite di follow-up programmate nell'ambito delle loro cure abituali e in tempo reale tramite un'applicazione per smartphone EMA.