Nytte- og valideringsstudie av en smarttelefonapplikasjon for periodisk lammelse (RaDiCo-PP)

Primære periodiske lammelser (PP) er en sjelden autosomal dominant sykdom (estimert prevalens på én per 100 000 i Europa) på grunn av mutasjoner i gener som koder for muskelionekanaler. Symptomer starter vanligvis i barndommen eller ungdomsårene. De er preget av akutte og reversible muskelsvakhetsanfall. Funksjonene ved paralytiske angrep (alvorlighetsgrad, frekvens, varighet, utløsende faktorer) er svært varierende. Således, for en gitt pasient, kan svakheten:

Vær fokusert (med bare ett lem) eller generalisert (para eller tetraplegi) med noen ganger noen svelge- og pustevansker; Siste minutter / timer til flere dager; Forekommer veldig episodisk (f.eks. med flere måneders mellomrom) og deretter daglig og fordeles igjen; Bli utløst av immobilitet, hvile etter anstrengende trening, kostholdsfaktorer, kulde, stress, infeksjoner, hormonelle variasjoner, spesifikke medisiner som kortikosteroider.

Eksponering for disse risikofaktorene utløser imidlertid ikke systematisk en krise.

Etter en innledende fase dominert av angrep av forbigående slapp lammelse, kan en vedvarende og progressiv svakhet oppstå, i tillegg til svakhetsanfallene, som er relatert til en lem-belte vakuolær myopati. Det er uklart om dette er direkte relatert til hyppigheten og alvorlighetsgraden av svakhetsepisodene.

Klassisk er PP klassifisert som hyperkalemisk (hyperPP) eller hypokalemisk (hypoPP) basert på endringer i kaliumnivået i blodet under tilgangen. Disse endringene er ofte subtile og forbigående, noe som gjør skillet mellom de to formene vanskelig. Hvis denne serumkaliumbaserte klassifiseringen er klinisk nyttig, er den ikke korrelert til genene som er identifisert som ansvarlige for PP. Dermed kan mutasjoner i forskjellige gener føre til samme fenotype og forskjellige mutasjoner i samme gen føre til forskjellige fenotyper.

3 gener (CACN1AS, SCN4A og KCNJ2) er identifisert i PP HypoPP er den vanligste PP. Arv er autosomalt dominant med redusert penetrans hos kvinner. Symptomer begynner vanligvis i det andre tiåret. Anfall av lammelser oppstår vanligvis ved oppvåkning om natten eller tidlig om morgenen, varer i timevis (noen ganger dager) med gradvis oppløsning og fremprovoseres mer spesifikt av hvile etter trening og karbohydratrike måltider. Mutasjoner i alfa-underenheten til kalsiumkanalgenet CACN1AS i skjelettmuskelen forårsaker de fleste tilfeller (70%). Omtrent 10-20 % skyldes mutasjoner i det spenningsstyrte natriumkanalgenet SCN4A. Så et lite antall berørte individer har ikke en mutasjon i disse 2 genene og er ikke knyttet til disse lociene. HyperPP skyldes mutasjoner i SCN4A som koder for alfa-underenheten til den spenningsstyrte natriumkanalen i skjelettmuskelen. Utbruddet av episodisk svakhet er ofte observert tidligere enn for HypoPP (første tiår). I motsetning til HypoPP, forekommer angrepene ofte på dagtid, men nattlig tilgang kan skje, varer fra minutter til timer og utløses for det meste av kulde, hvile etter trening og faste. Elektrisk myotoni er funnet hos 50 % av berørte individer, men er klinisk tydelig hos mindre enn 20 %.

Andersen-Tawil syndrom (ATS) er karakterisert ved triaden, ofte ufullstendig, av PP (hypo eller hyperPP), ventrikulær arytmi og karakteristiske fysiske trekk. Det er den minst vanlige formen for PP. Mutasjoner i KCNJ2 som koder for den innadrettede kaliumkanalen kir2.1 er identifisert hos omtrent to tredjedeler av pasientene med ATS.

Utviklingen av funksjonelle elektromyografiske (EMG) tester har revolusjonert den diagnostiske tilnærmingen for kanalopatier generelt og for PP spesielt. Disse testene er basert på en EMG-undersøkelse som måler mengden av muskelens aksjonspotensialer (CMAPs) under forhold som reproduserer betingelsene for induksjon av paralytiske angrep (korte gjentatte øvelser, lang trening, avkjølingstest). Den viser to distinkte mønstre som forutsier mutasjoner funnet av den molekylære diagnosen i 85 % av tilfellene. Det er nå god praksis å utføre en funksjonell EMG før molekylær diagnose. Kombinasjonen av EMG og molekylær diagnose tillater en effektiv diagnose av periodisk lammelse.

Behandling er for det meste avhengig av råd som å unngå utløsende faktorer eller kostholdsanbefalinger. Kaliumklorid kan brukes til akutt angrep ved hypoPP og regelmessig bruk kan redusere frekvensen. Hemmere av karbonsyreanhydrase (acetazolamid, diklorfenamid) er vanligvis nyttige i alle former for PP.

Derfor er diagnostisering, overvåking og håndtering av PP kompleks. Dette rettferdiggjorde merkingen av teamet vårt i 2005 i National Channelopathies Reference Center. Etterforskerne jobber på nasjonalt nivå i samarbeid med de andre franske nevromuskulære sentrene fra «filière neuromusculaire» og koordinerer det nasjonale nettverket på kanalopatier kalt RESOCANAUX. Etterforskerne samarbeider med de internasjonale teamene fra Nord-Amerika (USA, Canada) og Europa (Italia, Nederland, England) gruppert i Muscle Society Group (MSG) koordinert av Prof. Griggs, Rochester, USA.

Vår erfaring med pasienter og deres familier førte oss til følgende observasjoner:

Innsamlingen av informasjon som er nødvendig for pasientens oppfølging og for terapeutiske tilpasninger kompliseres av det episodiske og svært varierende uttrykket av symptomene. Ved hvert oppfølgingsbesøk sliter pasienter med å rapportere nøyaktig antall, varighet, alvorlighetsgrad og utløsende faktorer for krisene deres som har oppstått innenfor rekkevidden av 2 polikliniske besøk. For tiden er det vanlige verktøyet for datakommunikasjon mellom pasienter og klinikere i beste fall pasientens papirdagbok. Det oppfattes ofte som et kjedelig dokument og derfor er det dårlig med etterlevelse. Retrospektive eller generaliserte svar er i betydelig grad unøyaktige på grunn av begrensninger i selvbiografisk hukommelse der respondenter må stole på estimerings-, ekstrapolerings- og slutningsstrategier som iboende er upålitelige. Derfor, i slike tilfeller, underrapporterer pasienter sine angrep og klinikere har begrenset informasjon for å anbefale riktig behandling.

Bevegelsesvanskene som følge av lammelser og gjentakelse av dem over tid fører til sosiale og økonomiske konsekvenser, slik som: (1) hyppig fravær fra yrkes- eller skolefag som fører til gjentakelser av karakterer, etablering av hjelpeklasser..; (2) organisering av innhentingsøkter for eksamen i tilfelle fravær til den vanlige økten; (3) vanskeligheter med å håndtere jobb som involverer fysisk aktivitet eller utendørs eksponering (væreffekt) som fører til jobbutkastelse eller profesjonell flytting; (4) et mer komplekst valg for den sosio-profesjonelle sektoren ...

Under paralytiske angrep er pasienter avhengige av noen i flere timer for de fleste aktiviteter i dagliglivet (bevegelser, hygiene og eliminering, fôring...). Dette påvirker sterkt omsorgspersoners liv (ektefeller, foreldre eller andre ...) enda mer hvis det er flere pasienter i samme husholdning. Dermed blir omsorgspersoner hjemme for å ta vare på sine barn/ektefeller og deres fravær øker pasientenes.

Det ser derfor ut til å være avgjørende å lykkes med å vurdere mer nøyaktig både de kliniske og medisinsk-økonomiske konsekvensene av disse patologiene for å forbedre helse- og helsekostnadene i fremtiden.

Foreløpig er det ingen validert skala eller verktøy for å vurdere paralytiske angrep på en presis og standardisert måte. Økologisk momentanvurdering (EMA) refererer til en samling metoder som ofte brukes i medisinforskning, der en deltaker gjentatte ganger rapporterer om symptomer nært i tid til å oppleve og i deltakernes naturlige miljø. Denne innsamlingsmetoden har historisk vært underutnyttet da den ble utført på upresise papirlogger som pasientene fylte ut hjemme. I løpet av de siste 10-15 årene har EMA-studier migrert til elektroniske medier (PDAer), men disse (1) krever at deltakerne blir kjent med og bærer en enhet de ellers ikke ville bære, (2) forblir dyre og vanskelige å implementere i stor skala studier, (3) krever programmeringsekspertise og (4) forplikter til å gi en enhet til hver deltaker. Generaliseringen av smarttelefonen i befolkningen åpner en ny forskningsvei innen EMA på grunn av: (1) lavere kostnader, (2) den utbredte bruken av telefoner med stadig kraftigere tekniske muligheter (de facto lommedatamaskiner), ( 3) folks tendens til å bære telefonene sine overalt, (4) folks tilknytning til telefonene sine og (5) kontekstbevissthetsfunksjoner aktivert gjennom sensing og telefonbasert personellinformasjon. I 2013 var det 27 millioner smarttelefoneiere i Frankrike, noe som tilsvarer 50 % av den franske befolkningen på 11 år og over, ifølge kvartalsbarometeret laget av Mobile Marketing Association France, i samarbeid med comScore, GFK og Médiamétrie. I 2014 ble det solgt to ganger flere nettbrett enn bærbare datamaskiner (7,9 millioner mot 3,7) og mer enn 17 millioner smarttelefoner.

Bruken av en mobilapplikasjon som et verktøy for sanntidsdatainnsamling kan passe perfekt til patologiene med episodiske uttrykk som periodisk lammelse og lover å gjøre selvvurdering/overvåking enklere.

Etterforskerne antar at systematisk og prospektiv datainnsamling av funksjonene ved periodiske paralytiske angrep gjennom en mobilapplikasjon vil forbedre kvaliteten og presisjonen til de innsamlede dataene, og derfor både klinikeres og pasienters kunnskap om sykdommen og vil følgelig oppgradere dagens omsorg for pasienter.

I tillegg vet ikke etterforskerne mye om de medisinsk-sosiale og økonomiske konsekvensene av sykdommen.

For bedre å takle disse spesifikke problemene, foreslår etterforskerne studie av populasjonen "Periodisk lammelse" fulgt i National Channelopathies Reference Center basert på en prospektiv innsamling av kliniske og medisinsk-økonomiske data under oppfølgingsbesøk planlagt som en del av deres vanlige omsorg og i sanntid via en EMA-smarttelefonapplikasjon.