Nuts- en validatiestudie van een smartphone-applicatie voor periodieke verlamming (RaDiCo-PP)

Primaire periodieke verlammingen (PP) zijn zeldzame autosomaal dominante ziekten (geschatte prevalentie van één op de 100.000 in Europa) als gevolg van mutaties in genen die coderen voor spierionkanalen. Symptomen beginnen meestal in de kindertijd of adolescentie. Ze worden gekenmerkt door acute en omkeerbare aanvallen van spierzwakte. De kenmerken van paralytische aanvallen (ernst, frequentie, duur, uitlokkende factoren) zijn zeer variabel. Dus voor een bepaalde patiënt kan de zwakte:

Wees focaal (waarbij slechts één ledemaat betrokken is) of gegeneraliseerd (para- of tetraplegie) met soms wat slik- en ademhalingsmoeilijkheden; Laatste minuten / uren tot meerdere dagen; Komt zeer incidenteel voor (bijv. enkele maanden uit elkaar) en dan dagelijks en weer uit elkaar; Worden getriggerd door immobiliteit, rust na zware inspanning, voedingsfactoren, verkoudheid, stress, infecties, hormonale schommelingen, specifieke medicijnen zoals corticosteroïden.

Blootstelling aan deze risicofactoren leidt echter niet systematisch tot een crisis.

Na een beginfase die wordt gedomineerd door aanvallen van voorbijgaande slappe verlamming, kan naast de aanvallen van zwakte een aanhoudende en progressieve zwakte optreden die verband houdt met een limb-girdle vacuolaire myopathie. Het is onduidelijk of dit direct verband houdt met de frequentie en ernst van de episodes van zwakte.

Klassiek worden PP geclassificeerd als hyperkaliëmisch (hyperPP) of hypokaliëmisch (hypoPP) op basis van veranderingen in de kaliumspiegels in het bloed tijdens de toegang. Deze veranderingen zijn vaak subtiel en van voorbijgaande aard waardoor het onderscheid tussen de 2 vormen moeilijk is. Als deze op serumkalium gebaseerde classificatie klinisch bruikbaar is, is deze niet gecorreleerd met de genen waarvan is vastgesteld dat ze verantwoordelijk zijn voor PP. Mutaties in verschillende genen kunnen dus leiden tot hetzelfde fenotype en verschillende mutaties in hetzelfde gen leiden tot verschillende fenotypes.

3 genen (CACN1AS, SCN4A en KCNJ2) zijn geïdentificeerd in PP HypoPP is de meest voorkomende PP. Overerving is autosomaal dominant met verminderde penetrantie bij de vrouw. Symptomen beginnen meestal in het tweede decennium. Aanvallen van verlamming treden meestal op bij het ontwaken in de nacht of in de vroege ochtend, duren uren (soms dagen) met geleidelijk verdwijnen en worden meer bepaald uitgelokt door rust na inspanning en koolhydraatrijke maaltijden. Mutaties in de alfa-subeenheid van het skeletspiercalciumkanaalgen CACN1AS veroorzaken de meeste gevallen (70%). Ongeveer 10-20% is het gevolg van mutaties in het spanningsafhankelijke natriumkanaalgen SCN4A. Een klein aantal getroffen individuen heeft dus geen mutatie in deze 2 genen en is niet gekoppeld aan deze loci. HyperPP is het gevolg van mutaties in SCN4A dat codeert voor de alfa-subeenheid van het spanningsafhankelijke natriumkanaal van de skeletspieren. Het begin van episodische zwakte wordt gewoonlijk eerder waargenomen dan bij HypoPP (eerste decennium). In tegenstelling tot HypoPP komen de aanvallen vaak overdag voor, maar nachtelijke toegang kan enkele minuten tot uren duren en wordt meestal veroorzaakt door verkoudheid, rust na inspanning en vasten. Elektrische myotonie wordt aangetroffen bij 50% van de getroffen personen, maar is klinisch duidelijk bij minder dan 20%.

Syndroom van Andersen-Tawil (ATS) wordt gekenmerkt door de triade, vaak onvolledig, van PP (hypo of hyperPP), ventriculaire aritmie en onderscheidende fysieke kenmerken. Het is de minst voorkomende vorm van PP. Mutaties in KCNJ2 die coderen voor het naar binnen gerichte rectificerende kaliumkanaal kir2.1 zijn geïdentificeerd bij ongeveer tweederde van de patiënten met ATS.

De ontwikkeling van functionele elektromyografische (EMG) tests heeft een revolutie teweeggebracht in de diagnostische aanpak voor kanalopathieën in het algemeen en voor PP in het bijzonder. Deze tests zijn gebaseerd op een EMG-onderzoek dat de hoeveelheid spieractiepotentialen (CMAP's) meet onder omstandigheden die de inductiecondities van paralytische aanvallen reproduceren (korte herhaalde oefeningen, lange inspanning, afkoelingstest). Het toont twee verschillende patronen die voorspellend zijn voor mutaties die in 85% van de gevallen door de moleculaire diagnose worden gevonden. Het is nu een goede gewoonte om voorafgaand aan de moleculaire diagnose een functioneel EMG uit te voeren. De combinatie van EMG en moleculaire diagnose maakt een effectieve diagnose van periodieke verlamming mogelijk.

De behandeling steunt meestal op adviezen zoals het vermijden van uitlokkende factoren of voedingsaanbevelingen. Kaliumchloride kan worden gebruikt voor acute aanvallen bij hypoPP en regelmatig gebruik kan de frequentie ervan verminderen. Remmers van koolzuuranhydrase (acetazolamide, dichloorfenamide) zijn meestal nuttig bij alle vormen van PP.

Daardoor zijn diagnose, monitoring en beheer van PP complex. Dit rechtvaardigde de labelling van ons team in 2005 in het National Channelopathies Reference Center. De onderzoekers werken op nationaal niveau samen met de andere Franse neuromusculaire centra van de "filière neuromusculaire" en coördineren het nationale netwerk voor kanalopathieën genaamd RESOCANAUX. De onderzoekers werken samen met de internationale teams uit Noord-Amerika (VS, Canada) en Europa (Italië, Nederland, Engeland) gegroepeerd binnen de Muscle Society Group (MSG), gecoördineerd door prof. Griggs, Rochester, VS.

Onze ervaring met patiënten en hun families leidde tot de volgende observaties:

Het verzamelen van informatie die nodig is voor de follow-up van de patiënt en voor therapeutische aanpassingen wordt bemoeilijkt door de episodische en zeer variabele uiting van de symptomen. Bij elk vervolgbezoek hebben patiënten moeite om nauwkeurig het aantal, de duur, de ernst en de triggerende factoren van hun crises te rapporteren die zich hebben voorgedaan binnen het bereik van 2 poliklinische bezoeken. Momenteel is het gebruikelijke instrument voor gegevenscommunicatie tussen patiënten en clinici in het gunstigste geval het papieren dagboek van de patiënt. Het wordt vaak gezien als een saai document en daarom is het invullen slecht. Retrospectieve of gegeneraliseerde antwoorden zijn in belangrijke mate onnauwkeurig vanwege beperkingen in het autobiografisch geheugen, waardoor respondenten moeten vertrouwen op inschattings-, extrapolatie- en inferentiestrategieën die inherent onbetrouwbaar zijn. Daardoor rapporteren patiënten in dergelijke gevallen hun aanvallen te weinig en hebben clinici beperkte informatie om de juiste behandeling aan te bevelen.

De voortbewegingsmoeilijkheden als gevolg van verlamming en hun herhaling in de loop van de tijd leiden tot sociale en economische gevolgen, zoals: (1) een frequente beroeps- of schoolverzuim die leidt tot herhalingen van klassen, oprichting van remediëringsklassen...; (2) organisatie van inhaalsessies voor examens bij afwezigheid op de reguliere sessie; (3) moeilijkheden bij het uitoefenen van een baan waarbij fysieke activiteit of blootstelling aan de buitenlucht betrokken is (weerseffect), wat leidt tot ontslag of verhuizing van een ander bedrijf; (4) een complexere keuze voor de sociaal-professionele sector ...

Tijdens paralytische aanvallen zijn patiënten voor de meeste activiteiten van het dagelijks leven (bewegingen, hygiëne en uitscheiding, voeding...) meerdere uren afhankelijk van iemand. Dit heeft een sterke impact op het leven van de zorgverleners (echtgenoten, ouders of andere ...), zelfs meer als er meerdere patiënten in hetzelfde huishouden zijn. Zorgverleners blijven dus thuis om voor hun kinderen/echtgenoten te zorgen en hun ziekteverzuim draagt ​​bij aan dat van de patiënten.

Het lijkt dus van cruciaal belang om erin te slagen zowel de klinische als de medisch-economische impact van deze pathologieën nauwkeuriger in te schatten om in de toekomst de gezondheidszorg en de gezondheidszorgkosten te verbeteren.

Momenteel is er geen gevalideerde schaal of tool om paralytische aanvallen op een precieze en gestandaardiseerde manier te beoordelen. Ecologische momentane beoordeling (EMA) verwijst naar een verzameling methoden die vaak worden gebruikt in medisch onderzoek, waarbij een deelnemer herhaaldelijk rapporteert over symptomen in de buurt van de ervaring en in de natuurlijke omgeving van de deelnemer. Deze verzamelmethode is van oudsher onderbenut omdat deze werd uitgevoerd op onnauwkeurige papieren logboeken die patiënten thuis vulden. Gedurende de laatste 10-15 jaar zijn EMA-onderzoeken gemigreerd naar elektronische media (PDA's), maar deze (1) vereisen dat deelnemers vertrouwd raken met en een apparaat dragen dat ze anders niet zouden dragen, (2) blijven duur en moeilijk te implementeren op grote schaal studies, (3) vereisen programmeerkennis en (4) verplichten om elke deelnemer een apparaat te verstrekken. De veralgemening van de smartphone onder de bevolking opent een nieuwe weg voor onderzoek op het gebied van EMA vanwege: (1) hun lagere kosten, (2) de wijdverbreide acceptatie van telefoons met steeds krachtigere technische mogelijkheden (de facto zakcomputers), ( 3) de neiging van mensen om hun telefoon overal mee naartoe te nemen, (4) de gehechtheid van mensen aan hun telefoon en (5) functies voor contextbewustzijn die mogelijk worden gemaakt door sensing en telefoongebaseerde personeelsinformatie. In 2013 waren er 27 miljoen smartphonebezitters in Frankrijk, wat overeenkomt met 50% van de Franse bevolking van 11 jaar en ouder, volgens de driemaandelijkse barometer van de Mobile Marketing Association France, in samenwerking met comScore, GFK en Médiamétrie. In 2014 werden er twee keer meer tablets verkocht dan laptops (7,9 miljoen tegen 3,7) en meer dan 17 miljoen smartphones.

Het gebruik van een mobiele applicatie als hulpmiddel voor real-time gegevensverzameling zou perfect kunnen passen bij de pathologieën met episodische expressie zoals periodieke verlamming en is veelbelovend om zelfbeoordeling/monitoring gemakkelijker te maken.

De onderzoekers veronderstellen dat het systematisch en prospectief verzamelen van gegevens over de kenmerken van periodieke paralytische aanvallen via een mobiele applicatie de kwaliteit en precisie van de verzamelde gegevens zal verbeteren, en daardoor de kennis van zowel clinici als patiënten over de ziekte zal verbeteren en bijgevolg de huidige zorg voor patiënten zal verbeteren. patiënten.

Bovendien weten de onderzoekers niet veel over de medisch-sociale en economische impact van de ziekte.

Om deze specifieke problemen beter aan te pakken, stellen de onderzoekers een studie voor van de bevolking "Periodic Paralysis", gevolgd in het National Channelopathies Reference Centre op basis van een prospectieve verzameling van klinische en medisch-economische gegevens tijdens follow-upbezoeken die zijn gepland als onderdeel van hun gebruikelijke zorg en in realtime via een EMA smartphone-applicatie.