Nutzen- und Validierungsstudie einer Smartphone-Anwendung für periodische Lähmungen (RaDiCo-PP)

Primäre periodische Lähmungen (PP) sind seltene autosomal-dominante Erkrankungen (geschätzte Prävalenz: 1 pro 100.000 in Europa), die auf Mutationen in Genen zurückzuführen sind, die für Muskelionenkanäle kodieren. Die Symptome beginnen meist im Kindes- oder Jugendalter. Sie sind durch akute und reversible Muskelschwächeattacken gekennzeichnet. Die Merkmale paralytischer Anfälle (Schwere, Häufigkeit, Dauer, auslösende Faktoren) sind sehr unterschiedlich. Somit kann die Schwäche für einen bestimmten Patienten:

Sie können fokal (nur eine Gliedmaße betreffend) oder generalisiert (Para- oder Tetraplegie) sein und manchmal mit Schluck- und Atembeschwerden einhergehen. Letzte Minuten/Stunden bis mehrere Tage; Treten sehr episodisch auf (z. B. mehrere Monate im Abstand) und dann täglich und wieder im Abstand sein; Auslöser sind Immobilität, Ruhe nach anstrengendem Training, Ernährungsfaktoren, Erkältung, Stress, Infektionen, hormonelle Schwankungen und bestimmte Medikamente wie Kortikosteroide.

Die Exposition gegenüber diesen Risikofaktoren löst jedoch nicht automatisch eine Krise aus.

Nach einer Anfangsphase, die von Anfällen einer vorübergehenden schlaffen Lähmung dominiert wird, kann zusätzlich zu den Schwächeanfällen eine anhaltende und fortschreitende Schwäche auftreten, die mit einer vakuolären Gliedmaßengürtel-Myopathie zusammenhängt. Es ist unklar, ob dies in direktem Zusammenhang mit der Häufigkeit und Schwere der Schwächeanfälle steht.

Klassischerweise werden PP aufgrund der Veränderungen des Kaliumspiegels im Blut während des Zugangs als hyperkaliämisch (hyperPP) oder hypokaliämisch (hypoPP) klassifiziert. Diese Veränderungen sind oft subtil und vorübergehend, was die Unterscheidung zwischen den beiden Formen schwierig macht. Wenn diese auf Serumkalium basierende Klassifizierung klinisch nützlich ist, korreliert sie nicht mit den Genen, die für PP verantwortlich sind. Somit können Mutationen in verschiedenen Genen zu demselben Phänotyp führen und unterschiedliche Mutationen in demselben Gen zu unterschiedlichen Phänotypen.

3 Gene (CACN1AS, SCN4A und KCNJ2) wurden in PP identifiziert. HypoPP ist das häufigste PP. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit verminderter Penetranz bei Frauen. Die Symptome beginnen typischerweise im zweiten Lebensjahrzehnt. Lähmungsanfälle treten meist beim Aufwachen in der Nacht oder am frühen Morgen auf, dauern Stunden (gelegentlich Tage) mit allmählicher Auflösung und werden insbesondere durch Ruhe nach dem Training und kohlenhydratreichen Mahlzeiten hervorgerufen. Mutationen in der Alpha-Untereinheit des Skelettmuskel-Kalziumkanal-Gens CACN1AS verursachen die meisten Fälle (70 %). Ungefähr 10–20 % sind auf Mutationen im spannungsgesteuerten Natriumkanal-Gen SCN4A zurückzuführen. Daher weist eine kleine Anzahl betroffener Personen keine Mutation in diesen beiden Genen auf und ist nicht mit diesen Loci verknüpft. HyperPP ist auf Mutationen in SCN4A zurückzuführen, die für die Alpha-Untereinheit des spannungsgesteuerten Natriumkanals der Skelettmuskulatur kodieren. Der Beginn einer episodischen Schwäche wird üblicherweise früher beobachtet als bei HypoPP (erstes Jahrzehnt). Im Gegensatz zu HypoPP treten die Anfälle häufig tagsüber auf, es kann jedoch zu nächtlichen Anfällen kommen, die einige Minuten bis Stunden dauern und meist durch Kälte, Ruhe nach dem Training und Fasten ausgelöst werden. Elektrische Myotonie tritt bei 50 % der betroffenen Personen auf, ist jedoch bei weniger als 20 % klinisch erkennbar.

Das Andersen-Tawil-Syndrom (ATS) ist durch die oft unvollständige Trias aus PP (Hypo oder HyperPP), ventrikulärer Arrhythmie und charakteristischen körperlichen Merkmalen gekennzeichnet. Es ist die am wenigsten verbreitete Form von PP. Mutationen in KCNJ2, die den nach innen gerichteten Kaliumkanal kir2.1 kodieren, wurden bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit ATS identifiziert.

Die Entwicklung funktioneller elektromyographischer (EMG) Tests hat den diagnostischen Ansatz für Kanalopathien im Allgemeinen und für PP im Besonderen revolutioniert. Diese Tests basieren auf einer EMG-Untersuchung, die die Menge der Muskelaktionspotentiale (CMAPs) unter Bedingungen misst, die die Bedingungen der Auslösung paralytischer Anfälle reproduzieren (kurze wiederholte Übungen, lange Übungen, Kühltest). Es zeigt zwei unterschiedliche Muster, die Mutationen vorhersagen, die in der molekularen Diagnose in 85 % der Fälle gefunden wurden. Es ist mittlerweile eine gute Praxis, vor der molekularen Diagnose ein funktionelles EMG durchzuführen. Die Kombination von EMG und molekularer Diagnostik ermöglicht eine effektive Diagnose periodischer Lähmungen.

Die Behandlung basiert meist auf Ratschlägen wie der Vermeidung auslösender Faktoren oder Ernährungsempfehlungen. Kaliumchlorid kann bei akuten Anfällen bei HypoPP eingesetzt werden und die regelmäßige Anwendung kann die Häufigkeit verringern. Bei allen PP-Formen sind meist Inhibitoren der Kohlensäureanhydrase (Acetazolamid, Dichlorphenamid) hilfreich.

Daher sind Diagnose, Überwachung und Management von PP komplex. Dies rechtfertigte die Auszeichnung unseres Teams im Jahr 2005 mit dem National Channelopathies Reference Center. Die Forscher arbeiten auf nationaler Ebene in Zusammenarbeit mit den anderen französischen neuromuskulären Zentren der „filière neuromusculaire“ und koordinieren das nationale Netzwerk zu Kanalopathien namens RESOCANAUX. Die Forscher arbeiten mit den internationalen Teams aus Nordamerika (USA, Kanada) und Europa (Italien, Niederlande, England) zusammen, die in der Muscle Society Group (MSG) zusammengefasst sind, die von Prof. Griggs, Rochester, USA, koordiniert wird.

Unsere Erfahrungen mit Patienten und ihren Familien führten uns zu folgenden Beobachtungen:

Die Sammlung von Informationen, die für die Nachsorge des Patienten und für therapeutische Anpassungen erforderlich sind, wird durch die episodische und sehr variable Ausprägung der Symptome erschwert. Bei jedem Nachuntersuchungsbesuch fällt es den Patienten schwer, die Anzahl, Dauer, Schwere und auslösenden Faktoren ihrer Krisen, die im Rahmen von zwei ambulanten Besuchen aufgetreten sind, genau anzugeben. Das derzeit übliche Instrument der Datenkommunikation zwischen Patienten und Klinikern ist bestenfalls das Papiertagebuch des Patienten. Es wird oft als langweiliges Dokument empfunden und daher ist die Ausfüllkonformität schlecht. Retrospektive oder verallgemeinerte Antworten sind in erheblichem Maße ungenau, da das autobiografische Gedächtnis eingeschränkt ist und sich die Befragten auf Schätzungen, Extrapolationen und Schlussfolgerungsstrategien verlassen müssen, die von Natur aus unzuverlässig sind. Daher berichten Patienten in solchen Fällen zu wenig über ihre Anfälle und Ärzte verfügen nur über begrenzte Informationen, um die geeignete Behandlung zu empfehlen.

Die aus Lähmungen resultierenden Fortbewegungsschwierigkeiten und deren Wiederholung im Laufe der Zeit führen zu sozialen und wirtschaftlichen Folgen, wie z. B.: (1) häufige Fehlzeiten am Arbeitsplatz oder in der Schule, die zu Klassenwiederholungen führen, und die Einrichtung von Förderklassen.; (2) Organisation von Nachholterminen für Prüfungen bei Abwesenheit vom regulären Termin; (3) Schwierigkeiten bei der Bewältigung einer Arbeit, die mit körperlicher Aktivität oder Aufenthalt im Freien verbunden ist (Wettereinfluss), was zur Entlassung oder beruflichen Verlagerung führt; (4) eine komplexere Wahl für den sozioprofessionellen Bereich ...

Bei paralytischen Anfällen sind Patienten bei den meisten Aktivitäten des täglichen Lebens (Bewegungen, Hygiene und Ausscheidung, Nahrungsaufnahme usw.) mehrere Stunden lang auf jemanden angewiesen. Dies wirkt sich stark auf das Leben der Betreuer (Ehepartner, Eltern usw.) aus, und zwar umso mehr, wenn mehrere Patienten im selben Haushalt leben. Daher bleiben die Betreuer zu Hause, um sich um ihre Kinder/Ehepartner zu kümmern, und ihre Fehlzeiten kommen zu denen der Patienten hinzu.

Daher scheint es von entscheidender Bedeutung zu sein, sowohl die klinischen als auch die medizinisch-ökonomischen Auswirkungen dieser Pathologien genauer einzuschätzen, um die Gesundheitsversorgung und die Gesundheitskosten in Zukunft zu verbessern.

Derzeit gibt es keine validierte Skala oder ein validiertes Instrument zur präzisen und standardisierten Beurteilung paralytischer Anfälle. Unter „Ecological Momentary Assessment“ (EMA) versteht man eine Sammlung von Methoden, die häufig in der medizinischen Forschung verwendet werden und bei denen ein Teilnehmer wiederholt über Symptome berichtet, die kurz vor dem Erleben und in der natürlichen Umgebung des Teilnehmers auftreten. Diese Erhebungsmethode wurde in der Vergangenheit nur unzureichend genutzt, da sie auf ungenauen Papierprotokollen durchgeführt wurde, die die Patienten zu Hause ausfüllten. In den letzten 10 bis 15 Jahren sind EMA-Studien auf elektronische Medien (PDAs) umgestiegen, aber diese (1) erfordern, dass sich die Teilnehmer mit einem Gerät vertraut machen und es bei sich tragen, das sie sonst nicht tragen würden, (2) bleiben teuer und schwer in großem Maßstab umzusetzen Studien, (3) erfordern Programmierkenntnisse und (4) verpflichten, jedem Teilnehmer ein Gerät zur Verfügung zu stellen. Die Verallgemeinerung des Smartphones in der Bevölkerung eröffnet einen neuen Forschungsweg im Bereich EMA aufgrund: (1) ihrer geringeren Kosten, (2) der weit verbreiteten Verbreitung von Telefonen mit immer leistungsfähigeren technischen Fähigkeiten (de facto Taschencomputer), ( 3) die Tendenz der Menschen, ihre Telefone überallhin mitzunehmen, (4) die Bindung der Menschen an ihre Telefone und (5) Kontextbewusstseinsfunktionen, die durch Sensorik und telefonbasierte Personalinformationen ermöglicht werden. Laut dem vierteljährlichen Barometer der Mobile Marketing Association France in Zusammenarbeit mit comScore, GFK und Médiamétrie gab es 2013 in Frankreich 27 Millionen Smartphone-Besitzer, was 50 % der französischen Bevölkerung im Alter von 11 Jahren und älter entspricht. Im Jahr 2014 wurden doppelt so viele Tablets verkauft wie Laptops (7,9 Millionen gegenüber 3,7) und mehr als 17 Millionen Smartphones.

Der Einsatz einer mobilen Anwendung als Tool zur Datenerfassung in Echtzeit könnte perfekt zu Pathologien mit episodischer Ausprägung wie periodischer Lähmung passen und verspricht eine einfachere Selbstbeurteilung/Überwachung.

Die Forscher gehen davon aus, dass eine systematische und prospektive Datenerfassung der Merkmale periodischer paralytischer Anfälle durch eine mobile Anwendung die Qualität und Präzision der gesammelten Daten und damit das Wissen von Klinikern und Patienten über die Krankheit verbessern und folglich die aktuelle Versorgung verbessern wird Patienten.

Darüber hinaus wissen die Forscher nicht viel über die medizinisch-sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen der Krankheit.

Um diese spezifischen Probleme besser angehen zu können, schlagen die Forscher eine Untersuchung der Bevölkerung „Periodische Lähmung“ vor, die im Nationalen Referenzzentrum für Kanalopathien verfolgt wird, basierend auf einer prospektiven Sammlung klinischer und medizinisch-ökonomischer Daten während Nachuntersuchungen, die im Rahmen ihrer üblichen Pflege geplant sind und in Echtzeit über eine EMA-Smartphone-Anwendung.