Badanie użyteczności i walidacji aplikacji na smartfony do okresowego paraliżu (RaDiCo-PP)

Pierwotne paraliże okresowe (PP) to rzadka choroba autosomalna dominująca (szacowana częstość występowania jednego na 100 000 w Europie) spowodowana mutacjami w genach kodujących kanały jonowe w mięśniach. Objawy zwykle zaczynają się w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania. Charakteryzują się ostrymi i odwracalnymi napadami osłabienia mięśni. Cechy ataków paraliżujących (nasilenie, częstotliwość, czas trwania, czynniki wyzwalające) są bardzo zmienne. Zatem dla danego pacjenta osłabienie może:

Być ogniskowe (obejmujące tylko jedną kończynę) lub uogólnione (para lub tetraplegia) z czasami pewnymi trudnościami w połykaniu i oddychaniu; Ostatnie minuty/godziny do kilku dni; Występują bardzo epizodycznie (np. odstępie kilku miesięcy), a następnie codziennie i ponownie w odstępach; Być wyzwalanym przez unieruchomienie, odpoczynek po intensywnych ćwiczeniach, czynniki dietetyczne, przeziębienie, stres, infekcje, wahania hormonalne, określone leki, takie jak kortykosteroidy.

Jednak narażenie na te czynniki ryzyka nie zawsze prowadzi do kryzysu.

Po fazie początkowej zdominowanej przez napady przejściowego porażenia wiotkiego, oprócz napadów osłabienia może wystąpić trwałe i postępujące osłabienie, które jest związane z miopatią wodniczkową kończyn dolnych. Nie jest jasne, czy jest to bezpośrednio związane z częstością i nasileniem epizodów osłabienia.

Klasycznie PP klasyfikuje się jako hiperkaliemiczne (hyperPP) lub hipokaliemiczne (hypoPP) na podstawie zmian stężenia potasu we krwi podczas dostępu. Zmiany te są często subtelne i przejściowe, co utrudnia rozróżnienie między dwiema formami. Jeśli ta klasyfikacja oparta na potasie w surowicy jest użyteczna klinicznie, nie jest skorelowana z genami zidentyfikowanymi jako odpowiedzialne za PP. Zatem mutacje w różnych genach mogą prowadzić do tego samego fenotypu, a różne mutacje w tym samym genie prowadzą do różnych fenotypów.

W PP zidentyfikowano 3 geny (CACN1AS, SCN4A i KCNJ2) HypoPP jest najczęstszym PP. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące ze zmniejszoną penetracją u kobiet. Objawy zwykle zaczynają się w drugiej dekadzie. Napady paraliżu zwykle pojawiają się po przebudzeniu w nocy lub wczesnym rankiem, trwają godzinami (niekiedy dniami) ze stopniowym ustępowaniem i są prowokowane głównie przez odpoczynek po wysiłku fizycznym i posiłki bogate w węglowodany. Mutacje w podjednostce alfa genu kanału wapniowego CACN1AS w mięśniach szkieletowych powodują większość przypadków (70%). W przybliżeniu 10-20% jest spowodowanych mutacjami w genie kanału sodowego bramkowanego napięciem SCN4A. Tak więc niewielka liczba osób dotkniętych chorobą nie ma mutacji w tych 2 genach i nie jest powiązana z tymi loci. HyperPP jest spowodowany mutacjami w SCN4A kodującym podjednostkę alfa kanału sodowego bramkowanego napięciem w mięśniach szkieletowych. Początek epizodycznego osłabienia często obserwuje się wcześniej niż w przypadku HypoPP (pierwsza dekada). W przeciwieństwie do HypoPP, napady często występują w ciągu dnia, ale mogą też występować w nocy, trwają od kilku minut do kilku godzin i są najczęściej wywoływane przez przeziębienie, odpoczynek po wysiłku fizycznym i post. Miotonia elektryczna występuje u 50% osób dotkniętych chorobą, ale jest klinicznie widoczna u mniej niż 20%.

Zespół Andersena-Tawila (ATS) charakteryzuje się triadą, często niepełną, PP (hypo lub hyperPP), komorowymi zaburzeniami rytmu i charakterystycznymi cechami fizycznymi. Jest to najmniej rozpowszechniona forma PP. Mutacje w KCNJ2 kodującej skierowany do wewnątrz prostowniczy kanał potasowy kir2.1 zidentyfikowano u około dwóch trzecich pacjentów z ATS.

Rozwój funkcjonalnych testów elektromiograficznych (EMG) zrewolucjonizował podejście diagnostyczne do kanałopatii w ogólności, aw szczególności do PP. Testy te opierają się na badaniu EMG, które mierzy wielkość potencjałów czynnościowych mięśni (CMAP) w warunkach odtwarzających warunki indukcji napadów porażenia (krótkie powtarzane ćwiczenia, długi wysiłek, test wychłodzenia). Pokazuje dwa różne wzorce predykcyjne mutacji znalezionych w diagnostyce molekularnej w 85% przypadków. Obecnie dobrą praktyką jest wykonywanie funkcjonalnego EMG przed diagnostyką molekularną. Połączenie EMG z diagnostyką molekularną pozwala na skuteczną diagnostykę porażenia okresowego.

Leczenie polega głównie na radach, takich jak unikanie czynników wyzwalających lub zalecenia dietetyczne. Chlorek potasu może być stosowany do ostrego ataku hipoPP, a regularne stosowanie może zmniejszyć jego częstość. Inhibitory anhydrazy kwasu węglowego (acetazolamid, dichlorofenamid) są zwykle pomocne we wszystkich postaciach PP.

W związku z tym diagnostyka, monitorowanie i zarządzanie PP są złożone. Uzasadniło to etykietowanie naszego zespołu w 2005 roku w Krajowym Centrum Informacji o Kanałopatiach. Badacze pracują na poziomie krajowym we współpracy z innymi francuskimi ośrodkami nerwowo-mięśniowymi z „filière neuromusculaire” i koordynują krajową sieć zajmującą się kanałopatiami o nazwie RESOCANAUX. Badacze współpracują z międzynarodowymi zespołami z Ameryki Północnej (USA, Kanada) i Europy (Włochy, Holandia, Anglia) zgrupowanymi w ramach Muscle Society Group (MSG) koordynowanej przez prof. Griggsa, Rochester, USA.

Nasze doświadczenia z pacjentami i ich rodzinami doprowadziły nas do następujących obserwacji:

Gromadzenie informacji niezbędnych do obserwacji pacjenta i dostosowania terapii jest skomplikowane ze względu na epizodyczną i bardzo zmienną ekspresję objawów. Na każdej wizycie kontrolnej pacjenci mają trudności z dokładnym podaniem liczby, czasu trwania, ciężkości i czynników wyzwalających ich kryzysy, które wystąpiły w ciągu 2 wizyt ambulatoryjnych. Obecnie powszechnym narzędziem komunikacji między pacjentami a lekarzami jest co najwyżej papierowy dzienniczek pacjenta. Często jest postrzegany jako nudny dokument i dlatego zgodność wypełnienia jest słaba. Odpowiedzi retrospektywne lub uogólnione są w znacznym stopniu niedokładne z powodu ograniczeń w pamięci autobiograficznej, w których respondenci muszą polegać na strategiach szacowania, ekstrapolacji i wnioskowania, które z natury są niewiarygodne. W takich przypadkach pacjenci zgłaszają zaniżoną liczbę ataków, a klinicyści mają ograniczone informacje, aby zalecić odpowiednie leczenie.

Utrudnienia w poruszaniu się wynikające z porażenia i ich powtarzanie się w czasie prowadzą do konsekwencji społecznych i ekonomicznych, takich jak: (1) częsta absencja zawodowa lub szkolna prowadząca do powtarzania klas, zakładania oddziałów wyrównawczych..; (2) organizowanie sesji wyrównawczych do egzaminów w przypadku nieobecności na sesji zwykłej; (3) trudności w radzeniu sobie z pracą związaną z aktywnością fizyczną lub ekspozycją na zewnątrz (efekt pogody) prowadzącą do eksmisji z pracy lub przeniesienia zawodowego; (4) bardziej złożony wybór dla sektora społeczno-zawodowego...

Podczas napadów paraliżu pacjenci są od kogoś zależni przez kilka godzin w większości czynności życia codziennego (ruchy, higiena, wydalanie, karmienie...). Wpływa to silniej na życie opiekunów (małżonków, rodziców lub innych...), tym bardziej, jeśli w tym samym gospodarstwie domowym jest kilku pacjentów. Tym samym opiekunowie pozostają w domu, aby opiekować się swoimi dziećmi/małżonkami, a ich absencja dolicza się do absencji pacjentów.

W związku z tym wydaje się kluczowe, aby odnieść sukces w dokładniejszej ocenie zarówno klinicznych, jak i medyczno-ekonomicznych skutków tych patologii, aby w przyszłości poprawić opiekę zdrowotną i koszty opieki zdrowotnej.

Obecnie nie ma zwalidowanej skali ani narzędzia do precyzyjnej i wystandaryzowanej oceny ataków paraliżujących. Chwilowa ocena ekologiczna (EMA) odnosi się do zbioru metod często stosowanych w badaniach medycznych, za pomocą których uczestnik wielokrotnie zgłasza objawy występujące w czasie zbliżonym do doświadczenia i w naturalnym środowisku uczestników. Ta metoda zbierania była historycznie niedostatecznie wykorzystywana, ponieważ wykonywano ją na nieprecyzyjnych dziennikach papierowych, które pacjenci wypełniali w domu. W ciągu ostatnich 10-15 lat badania EMA przeniosły się na media elektroniczne (PDA), ale te (1) wymagają od uczestników zapoznania się i noszenia urządzenia, którego inaczej by nie nosili, (2) pozostają drogie i trudne do wdrożenia na dużą skalę studiów, (3) wymagają wiedzy programistycznej oraz (4) zobowiązują do zapewnienia każdemu uczestnikowi urządzenia. Upowszechnienie smartfonów w populacji otwiera nową drogę badań w dziedzinie EMA ze względu na: (1) ich niższy koszt, (2) powszechne przyjmowanie telefonów o coraz potężniejszych możliwościach technicznych (de facto komputery kieszonkowe), ( 3) skłonność ludzi do noszenia telefonów wszędzie, (4) przywiązanie ludzi do swoich telefonów oraz (5) funkcje świadomości kontekstu możliwe dzięki wyczuwaniu i telefonicznym informacjom personelu. Według kwartalnego barometru opracowanego przez Mobile Marketing Association France we współpracy z comScore, GFK i Médiamétrie, w 2013 roku we Francji było 27 milionów właścicieli smartfonów, co odpowiada 50% populacji Francji w wieku 11 lat i więcej. W 2014 roku sprzedano dwa razy więcej tabletów niż laptopów (7,9 mln wobec 3,7) i ponad 17 mln smartfonów.

Wykorzystanie aplikacji mobilnej jako narzędzia do zbierania danych w czasie rzeczywistym mogłoby idealnie pasować do patologii o epizodycznym wyrazie, takich jak okresowe porażenia i obiecuje ułatwienie samooceny/monitorowania.

Badacze wysuwają hipotezę, że systematyczne i prospektywne gromadzenie danych o cechach okresowych napadów porażenia za pomocą aplikacji mobilnej poprawi jakość i precyzję gromadzonych danych, a co za tym idzie zarówno wiedzę klinicystów, jak i pacjentów na temat tej choroby, a co za tym idzie, podniesie jakość dotychczasowej opieki nad chorymi. pacjenci.

Ponadto badacze niewiele wiedzą o medyczno-społecznych i ekonomicznych skutkach choroby.

Aby lepiej rozwiązać te specyficzne problemy, badacze proponują badanie populacji „Okresowego paraliżu” obserwowanego w Narodowym Centrum Informacji o Kanałopatiach w oparciu o prospektywne gromadzenie danych klinicznych i medyczno-ekonomicznych podczas wizyt kontrolnych zaplanowanych w ramach ich zwykłej opieki i w czasie rzeczywistym za pośrednictwem aplikacji EMA na smartfony.