Skift fra etravirin til doravirin som en del af antiretroviral kombination (SWEED)

Udviklingen af ​​HIV-infektion fra dødelig til kronisk er blevet muliggjort af fremskridt inden for udvikling og adgang til antiretroviral behandling (ART), hvilket også har resulteret i, at den forventede levetid for PLWH nærmer sig den for de uinficerede. medicin og nyhedsregimer har givet forbedret effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet. 95-95-95 UNAIDS-målet, dvs. at diagnosticere 95 % af PLWHIV (1. 95), giver ART til 95 % af dem, der er diagnosticeret med HIV (2. 95), og at nå viral suppression hos 95 % af patienterne på ART (3. 95), opnås i flere lande. Opfordringer til at tilføje et fjerde mål, det vil sige at forbedre livskvaliteten for PLWHIV, er blevet stærkere siden konceptet blev introduceret i 2016. De to mål er langsigtet behandlingsholdbarhed og forbedret livskvalitet med fokus på personlig behandling.

Skift eller forenkling af ART i forbindelse med HIV-undertrykkelse kan forbedre pillebyrden, doseringshyppigheden, sikkerheden, tolerabiliteten og/eller fødevarekravene. Til tider er ART-skift eller forenkling valgfrit, såsom konsolidering af en multiple-tablet til en enkelt-tablet-regimen (STR). Andre gange er det nødvendigt at eliminere lægemiddelinteraktioner (DDI'er) og/eller minimere aktive eller potentielle behandlingsassocierede bivirkninger (AE'er). Det grundlæggende princip for at skifte eller forenkle ART er at bevare virologisk suppression uden at bringe fremtidige ART-muligheder i fare.

Etravirin, en anden generation af NNRTI, har vist sig at være effektiv på HIV-stammer med tidligere resistensmutationer på revers transkriptase, der påvirker andre NNRTI'er, såsom nevirapin, efavirenz eller rilpivirin. Det er endda blevet brugt i salvage-terapi i forbindelse med darunavir og raltegravir til ukontrollerede patienter med multiresistente stammer. Etravirin ordineres for det meste to gange dagligt og er en stærk enzymatisk inducer, der giver mange DDI'er, hvilket komplicerer dets brug.

Doravirine, en sidste generation af NNRTI, er godkendt til behandlingsnaive og erfarne HIV-inficerede personer. I DRIVE-FORWARD-studiet opnåede doravirin 100 mg QD, i kombination med enten TDF/FTC eller ABC/3TC, høj virologisk succes i uge 48 og var ikke-inferiør i forhold til DRV/r + 2 NRTI'er uanset baseline HIV-RNA. I DRIVE-AHEAD-studiet viste doravirin + 3TC/TDF administreret én gang daglig hos behandlingsnaive voksne med HIV-1-infektion en høj antiviral styrke med ikke-inferiør effekt i forhold til EFV/FTC/TDF uanset baseline HIV-RNA, og en lav resistensrate, hvor kun 1,6 % af deltagerne udviklede resistens over for et hvilket som helst studielægemiddel gennem W48. For virologisk undertrykte patienter, der overvejede en ændring i behandlingen, viste skift til DOR/3TC/TDF sig at være en veltolereret mulighed, som ikke var ringere end fortsættelse af det tidligere regime, med høje rater af virologisk suppression og lave rater af virologisk rebound . Langtidsresultater fra DRIVE-SHIFT-studiet viste, at doravirin opretholdt virologisk suppression og var generelt godt tolereret gennem 144 ugers behandling. DOR/3TC/TDF som skiftebehandling viste en gunstig lipidprofil sammenlignet med tidligere regimer og resulterede i minimal vægtøgning. Den bekvemmelighed, der opnås ved at skifte til et DOR-baseret regime, tjener til at opnå regimeforenkling og kunne reagere på patientens krav om øget tolerabilitet.

DOR-resistensprofilen er forskellig fra den for andre NNRTI'er med in vitro-selektion af mutationer ved revers transkriptase (RT) positionerne 106, 108, 188, 227, 230, 234 og 236. In vitro undersøgelser har også antydet, at DOR har aktivitet mod vira med visse mutationer udvalgt af andre NNRTI'er, herunder K103N og Y181C mutationer. I DRIVE-SHIFT forsøget, udført i virologisk undertrykte patienter, havde 24 deltagere en virus med baseline NNRTI-mutationer (K103N, Y181C og G190A), og 23/24, der skiftede til DOR/3TC/TDF, forblev virologisk undertrykt efter 48 ugers efterfølgen -op. Dette tyder på, at de hyppigste NNRTI-mutationer ved RT-mutationsposition 103, 181 og 190 sandsynligvis ikke påvirker DOR-aktivitet in vivo.

På grund af dets virologiske egenskaber mener vi, at doravirin med fordel kan erstatte etravirin, ved at opretholde kontrol over viral replikation, i kombination med andre antiretrovirale midler, hos virologisk kontrollerede patienter, på trods af mulig eksponering for NNRTI'er undervejs. Desuden tages doravirin som en enkelt tablet én gang dagligt og forårsager næsten ingen lægemiddelinteraktioner, i modsætning til etravirin.