Vaihda etraviriinista doraviriiniin osana antiretroviraalista yhdistelmää (SWEED)

HIV-infektion evoluution kuolemaan johtavasta krooniseksi on mahdollistanut antiretroviraalisen hoidon (ART) kehityksen ja saatavuuden edistyminen, mikä on myös johtanut siihen, että PLWH:n elinajanodote on lähellä tartunnan saaneiden elinajanodote. Lisäksi muutaman viime vuoden aikana on saatu uusia lääkkeet ja uutisohjelmat ovat tarjonneet parempaa tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä. 95-95-95 UNAIDS-tavoite, eli diagnosoida 95 % PLWHIV:stä (1. 95), tarjota ART 95 %:lle HIV-diagnoosin saaneista (2. 95) ja saavuttaa virussuppressio 95 %:lla ART-potilaista (3. 95), saavutetaan useissa maissa. Vaatimukset lisätä neljäs tavoite eli parantaa PLWHIV:n elämänlaatua ovat voimistuneet konseptin käyttöönoton jälkeen vuonna 2016. Tavoitteena on pitkäaikainen hoidon kestävyys ja elämänlaadun parantaminen keskittyen yksilölliseen hoitoon.

ART-hoidon vaihtaminen tai yksinkertaistaminen HIV-suppression yhteydessä voi parantaa pilleritaakkaa, annostiheyttä, turvallisuutta, siedettävyyttä ja/tai ruokavaatimuksia. Joskus ART-vaihto tai yksinkertaistaminen on valinnaista, kuten usean tabletin yhdistäminen yhden tabletin hoitoon (STR). Muina aikoina on välttämätöntä eliminoida lääkkeiden väliset vuorovaikutukset (DDI) ja/tai minimoida aktiiviset tai mahdolliset hoitoon liittyvät haittatapahtumat (AE). ART:n vaihtamisen tai yksinkertaistamisen perusperiaate on säilyttää virologinen suppressio vaarantamatta tulevia ART-vaihtoehtoja.

Etraviriinin, toisen sukupolven NNRTI:n, on osoitettu olevan tehokas HIV-kannoissa, joissa on aikaisempia käänteiskopioijaentsyymin resistenssimutaatioita, jotka vaikuttavat muihin NNRTI-lääkkeisiin, kuten nevirapiiniin, efavirentsiin tai rilpiviriiniin. Sitä on jopa käytetty pelastushoidossa yhdessä darunaviirin ja raltegraviirin kanssa kontrolloimattomilla potilailla, joilla on moniresistenttejä kantoja. Etraviriinia määrätään useimmiten kahdesti päivässä, ja se on vahva entsymaattinen indusoija, joka tarjoaa monia DDI:itä, mikä vaikeuttaa sen käyttöä.

Doravirine, viimeisen sukupolven NNRTI, on hyväksytty aiemmin hoitamattomille ja kokeneille HIV-tartunnan saaneille henkilöille. DRIVE-FORWARD-tutkimuksessa doraviriini 100 mg QD yhdessä joko TDF/FTC:n tai ABC/3TC:n kanssa saavutti korkean virologisen menestyksen viikolla 48, eikä se ollut huonompi kuin DRV/r + 2 NRTI:t riippumatta lähtötilanteen HIV-RNA:sta. DRIVE-AHEAD-tutkimuksessa aiemmin hoitamattomilla aikuisilla, joilla oli HIV-1-infektio, doraviriini + 3TC/TDF kerran päivässä annettuna osoitti suuren antiviraalisen tehon, joka ei ollut huonompi kuin EFV/FTC/TDF, riippumatta lähtötilanteen HIV-RNA:sta, ja alhainen vastustuskyky, vain 1,6 %:lla osallistujista kehittyi vastustuskyky mille tahansa tutkimuslääkkeelle W48 mennessä. Virologisesti heikentyneillä potilailla, jotka harkitsevat hoidon muuttamista, vaihtaminen DOR/3TC/TDF-hoitoon osoittautui hyvin siedetyksi vaihtoehdoksi, joka ei ollut huonompi kuin edellisen hoito-ohjelman jatkaminen, koska virologinen suppressio oli korkea ja virologinen rebound-aste oli alhainen. . DRIVE-SHIFT-tutkimuksen pitkän aikavälin tulokset osoittivat, että doraviriini säilytti virologisen suppression ja oli yleensä hyvin siedetty 144 viikon hoidon ajan. DOR/3TC/TDF vaihtohoitona osoitti suotuisan lipidiprofiilin verrattuna aikaisempiin hoito-ohjelmiin ja johtaa minimaaliseen painonnousuun. DOR-pohjaiseen hoito-ohjelmaan siirtymisellä saavutettu mukavuus auttaa saavuttamaan hoito-ohjelman yksinkertaistamisen ja voisi vastata potilaiden vaatimuksiin siedettävyyden lisäämisestä.

DOR-resistenssiprofiili eroaa muiden NNRTI-lääkkeiden profiilista mutaatioiden valinnassa in vitro käänteiskopioijaentsyymin (RT) kohdissa 106, 108, 188, 227, 230, 234 ja 236. In vitro -tutkimukset ovat myös viittaaneet siihen, että DOR:lla on aktiivisuutta viruksia vastaan, joissa on tiettyjä muiden NNRTI-lääkkeiden valitsemia mutaatioita, mukaan lukien K103N- ja Y181C-mutaatiot. DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa, joka suoritettiin virologisesti heikennetyillä potilailla, 24 osallistujalla oli virus, jossa oli lähtötilanteen NNRTI-mutaatioita (K103N, Y181C ja G190A), ja 23/24 osallistujalla, jotka vaihtoivat DOR/3TC/TDF:ään, pysyi virologisesti suppressoituneena 48 viikon seurannan jälkeen. -ylös. Tämä viittaa siihen, että yleisimmät NNRTI-mutaatiot RT-mutaatiokohdissa 103, 181 ja 190 eivät todennäköisesti vaikuta DOR-aktiivisuuteen in vivo.

Virologisten ominaisuuksiensa vuoksi uskomme, että doraviriini voi edullisesti korvata etraviriinin säilyttäen viruksen replikaation hallinnassa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa virologisesti kontrolloiduilla potilailla huolimatta mahdollisesta altistumisesta NNRTI:lle. Lisäksi doraviriinia otetaan yhtenä tablettina kerran vuorokaudessa, ja se ei aiheuta lähes mitään lääkevuorovaikutuksia, toisin kuin etraviriini.